欧洲临床实践指南制定流程的时效性与质量推进双要素

汪艳

1999年关于丙型病毒性肝炎(丙型肝炎)治疗的首个欧洲肝脏研究学会(EASL)临床实践指南发布，当时称作专家共识。如今EASL已发布了超过30项关于各类肝病的临床实践指南(临床指南)，这些临床指南在欧洲和其他地区都受到欢迎，是目前指导肝病诊治的国际先进水平文献。这些临床指南不仅公开发表在EASL会刊Journal of Hepatology杂志和学会官网，还通过EASL专用的手机应用软件、其他国家文字(如俄文和汉文)译本，以及一些指南的衍生读本(如患者读本)等形式广为传播。

EASL临床指南取得这些成功的一个重要原因是其有一个流畅精简的制定流程，可以使得每当某领域有了新进展，学会组织能快速做出反应，并在推荐意见中及时发布这些进展。即该流程有很强的时效性。这一特点在丙型肝炎指南上体现得尤其突出。丙型肝炎治疗方案进展迅速，相应地自2014起，EASL管理委员会几乎每年定期更新 “丙型肝炎治疗推荐意见” 。乙型病毒性肝炎临床指南于2009年发布首版，2012年和2017年又分别进行了更新。这个对所有肝病领域的新进展几乎都可以在临床指南中做出相应反应的流程过程，主要由一个 “指南专家小组” (通常由5～8位国际领先水平专家组成)和一个对指南进行严格评估的独立专家小组(通常由3位专家组成，至少其中一位来自欧洲以外地区)共同完成，另外还有EASL管理委员会参与。三方密切配合做出重要贡献。

虽然已取得这些成绩，但是EASL认为这个流程在与推荐意见质量相关的方法学方面还需要进一步改进[1]。主要问题表现在，由于涉及不同主题时临床指南需要采纳不同类型的科学证据，其中既有定量证据又有定性证据，因此随着时间推移，这些临床指南之间已经形成了显而易见的结构形式和方法学差异。比如，有些指南判断证据等级时采用了不同的评价方法；有些没有清楚说明评价证据等级和形成建议所采用的方法，没有全面采纳指南国际网络(G-I-N)提出的临床指南制作国际标准等[2]。而且，由于专家小组规模小，没能涉及到更广泛的学术社团以及其他利益相关者(如患者和其他专业团体)；采取小组专家的形式虽然高效，但是该形式本身存在将无意识偏倚引入推荐意见的风险。对于有争议的话题，这个风险可能尤其突出，这些话题的相关证据可能存在矛盾，没有既成的专家共识。

鉴于以上考虑，EASL管理委员会启动了流程修订，并且目前已经在使用修订后的流程。修订的目的是，把不同临床指南的方法学和表述方式更严格地一致化，让推荐意见的产生过程更加透明，以及使更广泛的EASL社团意见最终被吸纳进来，同时又希望这些变化尽可能小地影响已有流程的时效性优势。

一个重要的修订环节是在流程中补充了简化Delphi调查。通过这个补充，流程可以触及到临床指南小组和EASL管理委员会之外的学术专家和其他利益相关者，产生更广泛意见基础上的共识。Delphi方法是一种循环调查分析方式，它基于个体问询最后得到关于某个话题的集体性观点。该方法尤其有助于处理证据稀少或者证据矛盾但需要形成最后观点的情况。流程中Delphi调查将通过问卷方式向专家小组提供两轮意见反馈。这个设计有助于避免群体动力学现象和偏移风险，可以让专家组根据被咨询群体的总体反馈意见，反思他们自己的观点。

各肝病领域所获得科学证据存在相当的差异，为体现这种差异，EASL又对实践推荐意见分出了两种不同文件形式：“学会临床指南”和“学会立场申明”。临床指南是就肝病专题提供的实践指引，采用与G-I-N国际标准相符的标准化形式。临床指南会在明确的失效期后进行定期更新，或者如果管理委员会认为必要的话，也可以作为特例在失效期之前进行更新。管理委员会确定临床指南的主题以及指南专家小组组长。管理委员会和组长一起选出指南专家小组。小组由5～8位领域专家组成，其中还包括一位管理委员会代表。指南专家小组组长和组员在接受加入小组之前需要声明经济利益冲突。由学会伦理委员会核准该内容。

指南专家小组开始撰写和核准5～25个临床相关问题，则流程启动。这些问题的提出方式采用“患者-意向-对比-结果”(PICO)模式[3]。PICO模式是一种标准化方法。这种方法可以统一指南的框架结构，并确保指南内容会涉及与该主题最相关的问题。指南专家小组根据证据等级撰写推荐意见。证据等级的评价方法采用牛津循证医学中心(OCEBM)评价系统[4]。该评价系统的设计用途是查找针对某个专门问题的最佳证据。与GRADE系统不同的是，该评价系统即使在没有系统综述的情况下也可以使用[5]。

指南专家小组成员负责无偏倚地选取文献证据并决定推荐意见的等级，不强制要求进行文献数据的系统综述或Meta分析。但是就分话题和某个问题，如果为了进行深入分析，指南专家小组可以实施或要求实施系统综述或Meta分析。不强制要求进行系统综述是为了指南制定过程相对快速，而且在之前指南发挥效力的同时也为深入分析有争议话题提供了机会。在形成推荐意见等级时，除了支持证据，研究结论一致性、风险/获益比、患者取向、伦理要求以及可行性等也是需要考虑的重要内容。

Delphi调查在流程的前后两个时间点引入：形成PICO问题框架的时间点和起草推荐意见声明的时间点。两次调查都是由一个专家团对有关内容进行评阅。这个咨询专家团包括20～40位国际专家，其中至少有一位是患者代表，由指南专家小组和管理委员会一起提名专家团成员。流程启动时，临床指南服务组开始提供技术支持，主要包括一个线上平台，供所有指南文件上传并被评阅。

立场申明会采用与临床指南相似的流程，但不强制包括PICO和Delphi调查。立场申明是针对某个紧急话题，这个话题内容与已有指南有相似之处，但需要非常迅速地生成。立场申明没有过期时间，但通常在适当时候会有临床指南最终跟上该话题。

临床指南和立场申明都要经过国际专家同行评议。在管理委员会核准最终版本之前，还会由科学委员会最后审阅。

新流程的目标是推进学会文件的形式和方法学一致、产生过程透明，同时具有时效性。虽然之前推荐意见由顶级专家撰写，经过了独立专家的严格审核，对患者仍是合理且重要的循证临床文件，然而，医疗领域的规范和严谨程度正在不断提高，这样修订对于推进指南质量是必需的。新流程中既考虑了实际实施和经验等方面观点，方法学严谨性得到了显著改进，又纳入了患者和更广泛相关者的声音。正确综合各类信息，对于产生最佳临床实践具有重要参考价值，或者至少会增加推荐内容的信度。这样修订后的流程内容更合理、科学性更准确、过程更透明，也兼顾了时效性，由此生成的临床指南，对希望优化临床肝病管理效果的工作者们也将起到更大的帮助作用。