从不孕症辩治探讨传统验方定坤丹中人参五灵脂的配伍意义

胡祖贤 冯玄烨 综述 夏天△ 审校

(1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300000；2.北京中医药大学，北京 100029)

定坤丹系乾隆三年，经多位名医研制治疗嫔妃妇科病的宫廷禁方，因监察御史孙廷夔偷抄药方流于民间。定坤丹组方的特点是使用人参、五灵脂配伍。从中医药配伍理论的角度来说，人参、五灵脂配伍属于“十九畏”范畴，是古代经典的用药禁忌，但清代医家打破常规，沿用含有该禁忌配伍的组方。如今中医药学正在向现代化、国际化方面发展，出于对中成药安全性的考虑及我国药典的要求，市售定坤丹配方中已去掉五灵脂[1]。古人制作定坤丹中使用人参、五灵脂的意义何在，后世从组方中去除该配伍是否妥当，本文将从定坤丹治疗不孕症的角度，使用中医传统理论和现代研究成果相结合的方式对本文问题进行简单综述。

1 定坤丹组方分析及其治疗不孕症的中医认识

1.1定坤丹组方分析 由于定坤丹为传统验方，古籍及现代文献对其组方的记载也有所不同[2]。现以《北京市中药成方选集》明确记录为准：由当归、人参、黄毛鹿茸、藏红花、熟地黄、白术、汉三七、鸡血藤、白芍、枸杞子、阿胶、益母草、香附、玄胡索、柴胡、茺蔚子、鹿角霜、五灵脂、甘草、茯苓、干姜、杜仲、川牛膝、砂仁、川芎、黄芩、肉桂、乌药、细辛等30味药组成，方中人参、白术、茯苓、甘草、白芍、熟地黄、当归、川芎合为八珍汤，益气补血；枸杞子、阿胶滋阴养血；鹿茸、鹿角霜、肉桂扶阳化气；香附、玄胡索、柴胡、乌药理气止痛、舒郁调经；茺蔚子、益母草、鸡血藤、三七、红花、五灵脂化宿瘀，生新血；佐细辛、干姜、砂仁，宣上焦，温中焦；杜仲、川牛膝补肾强腰；黄芩清热除烦；蜂蜜调和诸药，川牛膝引药下行直达病所。定坤丹有调经理血的功效，主治妇女虚弱，经期不准，行经胀痛，腰酸带下。

1.2定坤丹治疗不孕症的中医认识 《神农本草经》[3]云“无子者多系冲任瘀血，瘀血去自能有子也”，其认为冲任瘀血是导致不孕症的关键所在。清代《医宗金鉴》[4]认为“女子不孕之故伤任冲，不调带下经漏崩，或因积血胞寒热，痰饮脂膜病子宫”。三因之邪损伤冲任二脉故而引起女子不孕，临床上可见到月经不调、带下异常、经漏、经崩等病证。胞宫异常引起女子不孕，其原因或为瘀血积于胞宫，或为胞宫过寒过热，或为痰湿壅塞胞宫等，时人认为损伤冲任及胞宫能导致不孕发生。在诊治过程中，当仔细审查“伤任冲”、“病胞宫”的原因。定坤丹全方配伍气血阴阳共济，理气化瘀并调，补而不滞，肾气平衡，气血冲盛，冲任条达；人参与五灵脂相配，一补一通，益气摄血而不留瘀，活血化瘀而不伤正，化积消癥，破恶血养新血，兼化湿浊，和胞宫。冲任、胞宫二者得养，月经舒畅有度，自可有子。

1.3具人参五灵脂配伍成方制剂收录情况 人参、五灵脂配伍属禁忌，但在临床中，不乏合用人参、五灵脂的案例。如李时珍父亲李言闻[5]曾论：“古方疗月闭，四物加人参、五灵脂，是畏而不畏也”。李德全[6]经检索中国方剂数据库，发现含有人参、五灵脂合用方剂49首，其中治疗妇女经产疾病23首，文献显示妇人尤其产后往往是气血虚弱而导致血瘀，因此提示人参、五灵脂配伍应用的基础是气虚血瘀，治疗关键在于掌握患者气虚血瘀，虚实夹杂的病机。李梦雯等[7]整理自1949～2016年现代文献记载人参、五灵脂同用方剂共458首，其主要应用于属气虚血瘀证的恶性肿瘤、冠心病、妇科经产疾病及消化系统疾病，可见人参、五灵脂配伍应用于气虚血瘀证，从古至今一直存在。

2 人参五灵脂配伍的药理学研究

2.1抗应激作用 最早研究[8-9]表明，在小鼠抗应激实验中，人参、五灵脂混煎液较人参单煎液的抗应激能力下降，似能产生相畏作用。鲁耀邦等[10]研究表明，人参、五灵脂单用及其1∶1比例配伍合用均能明显提高小鼠抗应激作用，但配伍组与单味药组无明显差异。常敏毅[11]报道红参、五灵脂以2∶5配伍灌胃给药时，小鼠抗应激能力强于单味人参。梁爱玲等[12]对正常小鼠灌胃使用人参、五灵脂不同比例配伍的混煎液，从小鼠游泳时间、耐寒、耐缺氧时间及胸腺指数、肝糖元含量变化评价两药配伍对补气作用的影响，发现人参、五灵脂2∶1配伍时，组方对小鼠的补气效果最强。最新研究[13]也证明了这一点，结果表明人参、五灵脂配伍不影响人参抗应激作用，尤其以2∶1的配比例补气作用最显著。

2.2免疫作用 鲁耀邦等[14]对小鼠进行人参、五灵脂配伍的免疫实验，结果表明单味药煎液与1：1混煎液对正常小鼠免疫器官发育、单核吞噬细胞系吞噬功能溶血素抗体形成均有显著增强作用，但混煎液与单煎液无显著差异。王树荣等[9]研究表明人参、五灵脂1：1混煎液较于人参单煎液，对正常小鼠的非特异性免疫功能无明显影响。郭国华等[15]将腹腔注射环磷酰胺造成的免疫功能抑制小鼠，分别以人参、五灵脂单煎剂及混煎剂灌胃给药后发现，单煎剂及混煎剂对小鼠免疫器官重量、溶血素抗体形成、腹腔巨噬细胞吞噬功能均有改善提高功能，且人参、五灵脂1：1配比混煎剂较于单煎剂可显著增加脾脏重量。毛晓健等[16]报道单人参组与合剂组均能增加环磷酰胺造成的免疫功能抑制小鼠的血中红细胞、白细胞数及免疫器官的重量，且二者比例为2∶1时作用明显。

2.3抗肿瘤作用 常敏毅[11]报道红参与五灵脂以2∶5配伍合用可抑制小鼠艾氏腹水癌细胞的活性，并延长接种癌细胞小鼠存活时间，且效果明显优于单味红参。王瑾等[17]研究表明人参、五灵脂配伍能抑制A549人肺腺癌细胞增殖，并对其细胞的凋亡有诱导作用，且当二者比例为2：1时效果最显著。抑制肿瘤细胞，诱导其凋亡可能是人参、五灵脂合用的抗肿瘤机制之一。

2.4对血液流变学的作用 鲁耀邦等[18]分别将两个单味药及人参、五灵脂1：1配伍对急性血瘀模型大鼠与气虚血瘀模型大鼠中全血粘度、血浆粘度、红细胞压积及红细胞电泳时间的影响进行了评估，其结论为3种给药方式均对血液流变学指标有明显改善，但人参、五灵脂配伍与两个单味药间对比效果强度无明显差异。

2.5其他作用 毛晓健等[16]研究表明，人参、五灵脂配伍可使正常小鼠的凝血时间延长，且比单味五灵脂作用显著。郭国华等[19]报道人参、五灵脂配伍对CCl4造成的急性肝损伤小鼠有明显的保护作用，但与单味人参的作用无明显差异，证明两药配伍不降低人参护肝作用，且不增加肝脏毒性。

3 人参五灵脂配伍的毒理学研究

李宗铎等[8]研究证实了人参、五灵脂合用无毒性增加作用。郭国华等[20]研究小鼠毒性实验表明，人参五味子合用口服不具毒性，而腹腔注射呈毒性增加趋势；对正常雌雄大鼠心、肝、肾均无明显毒性。侯霄等[21]为研究含人参、五灵脂配伍的定坤丹胶囊的毒理作用，对小鼠进行急性毒性实验，结果显示最大给药量(相当于成人用药量686倍)应用后小鼠各系统及一般状态未见异常，无明显毒性反应；对大鼠进行90 d长期毒性实验，结果显示大鼠凝血时间、子宫脏器系数较对照组有显著提升，子宫内膜较对照组有不同程度的增生，停药恢复期后凝血时间、子宫内膜状态与对照组无明显差异。其他血液学指标、血液生化学指标、脏器系数、病理组织学检查则无明显差异，提示具有人参、五灵脂配伍的定坤丹在规定剂量下服用是安全可靠的。以上结论均来源于动物实验，人参与五灵脂配伍是否会造成人机体的不良反应由于研究证据不充分，所以结果尚不明确。

4 人参五灵脂配伍治疗不孕症的临床研究

4.1子宫内膜异位症性不孕 王霞灵等[22]运用具人参、五灵脂配伍的自拟方口服联合中药灌肠治疗经腹腔镜正式合并有卵巢子宫内膜异位囊肿不孕症患者，结果显示治疗前后盆腔包块直径在治疗组与单那唑对照组中均有显著减小，治疗组的妊娠率较对照组有显著差异(63.6% vs 22.2%)，表明具有人参、五灵脂的自拟方联合中药灌肠疗效优于单那唑西药对照组。赵成元等[23]运用定坤丹口服联合腹腔镜治疗子宫内膜异位症性不孕症患者，结果显示对比术后单用GnRHa辅助治疗组可显著提高术后6个月的累积妊娠率，同时显著降低术后6个月血清CA-125数值及早期流产率。

4.2输卵管性不孕 杨怡等[24]运用定坤丹口服联合输卵管注入丹参注射液治疗输卵管介入再通术后不孕症患者，结果显示治疗组妊娠率显著高于对照组(33.3% vs 16.7%)，表明具有人参、五灵脂的成方定坤丹对输卵管性不孕有较好的疗效。

4.3排卵障碍性不孕 陈兰等[25]将定坤丹、克罗米酚(CC)、促性腺激素(Gn)联合运用治疗排卵障碍性不孕症71个周期，结果显示使用CC+Gn对照组80个周期的周期排卵率、周期妊娠率、累积妊娠率及排卵日子宫内膜厚度均小于治疗组，而周期取消率、Gn使用天数及总用量均大于治疗组，提示CC+Gn+定坤丹联合促排方案较单纯应用CC+Gn促排方案可显著提升子宫内膜厚度及临床妊娠率。

5 小 结

基础研究表明，人参、五灵脂配伍能够增加人参对大、小鼠的补气效果而不削弱五灵脂祛瘀效果，且两药配伍口服对大、小鼠均无急性或慢性毒性，对器官没有明显损害，与古籍中使用定坤丹所遵照的“补一通，益气摄血而不留瘀，活血化瘀而不伤正”的目的相吻合。大量文献认为病机“血瘀”与子宫内膜异位症性不孕、输卵管性不孕有密切联系[26]，结合临床研究，表明具人参、五灵脂配伍的验方定坤丹对于子宫内膜异位性、输卵管性、排卵障碍性不孕患者均有较好疗效，与古籍成方中将人参、五灵脂配伍应用于病机为“气虚血瘀”的经验相吻合。由于临床缺乏人参、五灵脂配伍对人体安全性的可靠证据，故笔者认为现阶段《药典》暂时取消定坤丹中五灵脂成分是相对安全的做法。目前人参、五灵脂配伍的基础研究主要集中在20年前，内容大多涉及抗应激及抗肿瘤方面，而有人参、五灵脂的中成药在临床上可应用于妇科、生殖相关疾病的治疗，该方面的药理研究并不详实。在临床研究中，多数文献对其治疗方案中的禁忌配伍不加以讨论，一笔带过甚至不提及注明，造成对禁忌配伍二次研究的极大困难。

综上所述，人参、五灵脂在实验研究方面缺乏对不孕症应用的结果，但二药配伍并无毒性作用，在临床报道中人参、五灵脂配伍同用可有“补气而不留瘀”的作用，且未发现不良反应，肯定了二者可以同用于不孕症的观点。但目前无确切证据可说明其机制，因此对于人参、五灵脂配伍应用于不孕症的实质仍需要深入严谨的研究。