宫颈癌患者合并多原发恶性肿瘤一例并文献复习

王欣，杨永秀

根据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）定义，多原发恶性肿瘤（multiple primary malignant tumors，MPMT）是指同一患者的不同器官或组织同时或先后发生2种或2种以上的原发性恶性肿瘤，不是肿瘤的浸润和转移，也不是同一器官不同组织病理学结构的肿瘤[1]，其在恶性肿瘤患者中发病率约为0.73%～11.7%[2]。Martini等[3]将2种确诊时间间隔小于6个月的肿瘤划分为同时性恶性肿瘤，大于6个月为异时性恶性肿瘤。MPMT在过去是一种罕见的疾病，随着诊疗水平的提高，其发病率逐渐增多，也越来越受到学者的重视。现将兰州大学第一医院（我院）妇产科收治的1例宫颈癌合并MPMT患者报告如下。

1 临床资料

1.1 一般情况 患者 女，44岁。因白带量增多半年余，于2018年4月25日入住我院。患者平素月经不规律，15岁初潮，月经周期30～50 d，经期3～4 d。自诉于半年前出现大量白带，色黄，无异味。遂就诊于当地医院行液基薄层细胞检测（TCT），结果示高度鳞状上皮内病变。阴道镜病检结果示（宫颈组织）多倾向宫颈黏液腺癌。为求进一步诊治入住我院后行妇科检查：外阴发育正常，已婚已产型，黏膜正常，子宫正常大小，宫颈触及一大小约4 cm×5 cm的外生菜花样肿物，侵及上穹窿及左侧宫旁，肿物表面可见大量黏液样分泌物，双附件未触及明显异常。既往史：2000年因肠梗阻在当地医院行手术治疗，2010年因胃息肉手术在当地医院行开腹手术，于2011年再次因胃部肿物行开腹手术，具体不详。2012年因乳腺癌行左侧乳房切除术（病检显示左乳：浸润性导管癌非特殊型Ⅱ级手术残腔、周围乳腺、上下左右切缘及基底部未见癌组织，腋窝淋巴结未见转移癌），2014年因甲状腺腺瘤接受手术。婚育史：有一子一女（均有家族性结肠息肉腺瘤病，均因肠梗阻行开腹手术）。肿瘤标志物：鳞状细胞癌抗原（SCC）为0.3 ng/mL，CA125为7.1 U/mL。电子胃镜、结肠镜示：①残胃多发息肉；②回盲部腺瘤息肉性质待查；③结肠多发息肉；肠镜下病检示：（回盲部息肉）炎性增生性息肉，肠化（++）局灶腺上皮轻度不典型增生。下腹部计算机断层扫描（CT）平扫示：宫颈部混杂密度影。盆腔磁共振成像（MRI）示：①子宫颈混杂异常信号占位并弥散受限，符合宫颈癌（Ⅱb期）表现，直肠前壁增厚；②双侧髂血管旁及腹股沟区多发淋巴结显示；③阴道积液，盆腔少量积液；妇科B型超声（B超）示：宫颈处查见大小约48 mm×43 mm混合型回声区，边界欠清，内部为不均匀中高回声及无回声区。病理切片示：中分化腺癌，部分为黏液腺癌。根据患者症状、妇科检查、妇科B超、病理切片、CT及MRI综合考虑，诊断患者为宫颈癌（Ⅱb期）。建议行新辅助化疗，查无明显化疗禁忌证，于2018年4月28日、2018年5月20日和2018年6月12日分别给予多西他赛90 mg+顺铂90 mg方案进行新辅助化疗，化疗过程顺利。期间复查肿瘤标志物，2018年5月21日：SCC为0.5 ng/mL，CA125为 8.6 U/mL；2018年 6月 11日：SCC 为 1.1 ng/mL，CA125为 6.6 U/mL。

1.2 手术及术后化疗 化疗结束后，查无明显手术禁忌证，于2018年7月12日在气管插管全麻下行腹腔镜广泛子宫切除术+右侧附件切除术（左侧附件缺如）+盆腔淋巴结清扫术+腹腔引流术+脐整形术+腹腔粘连松解术+宫颈扩张术。患者术后恢复可，无阴道膀胱漏、输尿管损伤等术后并发症，分别于2018年8月14日、2018年 9月 8日、2018年10月12日给予多西他赛100 mg+顺铂100 mg方案静脉化疗，化疗过程顺利。期间复查肿瘤标志物：2018年8月12日：SCC为0.1 ng/mL，CA125为 6.1 U/mL；2018年 9月 7日：SCC 为 0.7 ng/mL，CA125为 5.4 U/mL；2018年 10月 11日：SCC 为 0.1 ng/mL，CA125为4.9 U/mL。治疗结束后对患者进行了为期5个月的随访，每月复查1次，肿瘤标志物及妇科彩超均未见明显异常。截止目前，患者一般情况良好，无明显不适。

2 讨论

本例MPMT患者多发异时性乳腺癌、家族性结肠息肉腺瘤病、宫颈癌及其他良性肿瘤，这种情况并不常见。MPMT在早期是一种极其罕见的现象，然而随着医疗科技水平的发展，恶性肿瘤的检出率增加使得同时性恶性肿瘤患者不断增多，癌症患者存活率的上升也为异时性恶性肿瘤的出现提供了条件。一项来自瑞士的研究发现，2005—2010年间在24 859例登记的癌症患者中，有3 127例（13%）患有MPMT[4]。另有回顾性分析显示，在364例MPMT患者中，2种原发恶性肿瘤占96.2%，3种原发恶性肿瘤占3.6%，4种原发恶性肿瘤占0.3%[5]。因此，目前认为MPMT是一个重要的医学问题。

目前对于MPMT的发病机制尚不明确，在可能导致MPMT的环境因素（职业暴露、环境污染、紫外线辐射等）、饮食习惯、放化疗、遗传易感性等诸多因素中，遗传易感性被普遍认为是最主要的致病因素。一项对69个欧洲癌症登记机构的回顾性研究表明，原发恶性肿瘤患者再次患其他原发恶性肿瘤的概率远大于普通人群[6]。对此，James等[7]的研究与遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（hereditary breast and ovarian cancer syndrome，HBOC）可能可以解释这一现象。该研究通过基因检测筛选出240例符合遗传癌症综合征的MPMT表型患者，其中230例（95.8%）被诊断为至少患有一种原发恶性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、直肠癌或子宫内膜癌，166例（69.1%）被诊断为同时或异时多发乳腺癌和卵巢癌，144例（60%）被诊断为同时或异时结肠直肠癌和子宫内膜癌。在妇科肿瘤中，多发恶性肿瘤的最常见组合形式为卵巢癌和乳腺癌，其次是子宫内膜癌和结直肠癌[7]，前者被称为HBOC，由于BRCA1和BRCA2基因突变导致患者患乳腺癌和卵巢癌的风险增加，后者发生的原因则与遗传性癌症基因如POLD1和POLE有关[8-9]。但是也有一些MPMT患者的基因检测结果为阴性，这可能与环境、饮食等单一因素或多因素相互作用有关[10]。

本例患者多发异时性乳腺癌、家族性结肠息肉腺瘤病、宫颈癌并不是常见组合形式。在妇科肿瘤中，乳腺癌和卵巢癌、宫颈癌和卵巢癌、宫颈癌和肺癌、子宫内膜癌和结直肠癌等是较常见的MPMT组合形式。在HBOC中，BRCA1/2基因突变患者到70岁时乳腺癌患病风险高达85%，卵巢癌患病风险为63%[11]，针对这些患者，可通过监测、化学预防和采取低风险手术来降低乳腺癌和卵巢癌的风险。为了改善预后，降低HBOC患者的死亡率，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[12]推荐 BRCA1携带者在35～40岁时行双侧输卵管卵巢切除降险术（RRBSO），BRCA2携带者则在40～45岁时行RRBSO，已证明该方法可将卵巢癌风险降低80%，乳腺癌风险降低50%，总死亡率降低77%[13]。对于其他妇科MPMT的治疗，如宫颈癌和卵巢癌、宫颈癌和肺癌、子宫内膜癌和结直肠癌等，提倡根治性手术切除为首要手段，根据个体情况辅以化疗以及免疫疗法。应注意的是谨慎使用放疗，有研究指出癌症患者接受盆腔放疗，尤其是接受照射剂量大于5 Gy的器官发生继发性恶性肿瘤的风险就会增加，约有5%的妇科MPMT病例是经放疗后发生的[14]。但Martling等[15]对13 457例患者的研究显示，化疗并没有增加第二原发性癌症的风险。因此，今后还需要更多的医学人员深入研究化疗的利与弊。值得强调的是，MPMT的发生并不会使预后恶化，第一原发恶性肿瘤才是影响患者预后及生存时间的最重要因素，研究表明MPMT患者的5年生存率（34%）并不明显低于单发恶性肿瘤患者（39%）[4]。有研究报道1例61岁的女性在过去的32年中曾先后患罕见8种原发恶性肿瘤，截止随访结束，患者一般状态良好，无明显不适[16]。结合本例患者19年间多发数种恶性及良性肿瘤，随访期间生命体征平稳，一般状态可，无明显不适及复发迹象。但是多种肿瘤的发生时间却影响患者预后，有研究显示，异时性多发恶性肿瘤患者5年生存率（68%）高于同时性多发恶性肿瘤患者（54%）[17]。

综上，MPMT的发病机制复杂，形式多样，在妇科肿瘤中，最常见组合形式为乳腺癌和卵巢癌、宫颈癌和卵巢癌、宫颈癌和肺癌、子宫内膜癌和结直肠癌等，尤其乳腺癌患者卵巢癌患病风险大大增加，但乳腺癌合并宫颈癌的病例报道较少。妇科肿瘤合并MPMT需要临床工作者提供足够的预防、诊断和治疗建议，注意区别转移灶和原发灶以及多发肿瘤的异时性和同时性，适当延长随访时间。本例患者通过积极治疗，预后良好，希望为医疗工作者提供资料和参考，以优化治疗和预后，提高患者生存率。