妊娠合并宫颈癌患者继续妊娠的治疗方法研究进展

邬艾佳，艾志宏

根据最新国家癌症中心报告显示，目前，宫颈癌是中国女性恶性肿瘤发病率和死因第八位[1]，全球每年约有527 600例新发病例、265 700例宫颈癌死亡病例[2]。在中国，宫颈癌发生率为8.7/100 000～11.3/100 000，死亡率高达45%[3]。在发达国家，妊娠期癌症发生率约为1/1 000，其中宫颈癌是妊娠期最常见的妇科肿瘤，发生率为4/10万[4]。妊娠合并宫颈癌并不常见，且大部分选择终止妊娠并进行根治性治疗。宫颈癌的平均诊断年龄约为32.5岁，近年来妇女妊娠年龄不断推迟，未来妊娠高峰年龄段与宫颈癌的发病高峰年龄段重合率可能会更高[5]，妊娠合并宫颈癌患者中选择继续妊娠的比例也会相应增加。妊娠合并早期宫颈癌患者可以继续妊娠保留胎儿，遗憾的是对于晚期宫颈癌患者不推荐进行保胎治疗。妊娠合并宫颈癌患者若选择继续妊娠，需要同时考虑孕妇及其胎儿，尽量达到与非妊娠宫颈癌患者相同的治疗结局，避免妊娠期宫颈癌进展加速或治疗本身对胎儿产生严重的不良影响。由于放射线会对胎儿造成严重的不良影响，盆腹腔放疗是妊娠合并宫颈癌继续妊娠的绝对禁忌。

妊娠25周内确诊的宫颈癌患者中，ⅠA1期患者推荐进行宫颈锥切术，ⅠA2期和ⅠB1期盆腔淋巴结阴性者推荐进行宫颈切除术或扩大的宫颈锥切术，ⅠB1期但病灶直径＞2 cm及ⅠB1期以上患者推荐进行新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）[6]。妊娠25周后确诊的宫颈癌患者行淋巴结切除术困难，无法依靠淋巴结转移状态进行决策。ⅠA2、ⅠB1期肿瘤直径≤2 cm的宫颈癌建议行期待治疗，若病情进展可终止妊娠或进行NACT[6]。

1 期待治疗

部分早期宫颈癌不进行治疗对病情进展影响不大，在妊娠20周之后确诊的宫颈癌也可等到胎儿成熟出生后再进行治疗，不影响预后，研究显示56%的妊娠合并宫颈癌患者未进行治疗[7]。一项研究纳入82例ⅠA期宫颈癌合并妊娠患者[8]，推迟1～32周待胎儿成熟后再进行治疗，仅3例患者病情进展，提示早期宫颈癌可考虑待胎儿成熟出生后再进行宫颈癌治疗。淋巴结转移阴性是预后良好的标志，这些患者可将治疗推迟到胎儿出生后。目前关于期待治疗是否严重影响母体预后的报道较少。国内2018最新指南推荐期待治疗期间严密监测管理，包括重复细胞学、阴道镜检查[9]。

2 手术治疗

对于ⅠA1期以上宫颈癌，专家推荐采取治疗措施控制病情[9]。ⅠA2～ⅠB1期、肿瘤直径＜2 cm、淋巴结转移阴性者，可进行单纯宫颈切除术或锥切术，尽管国际妇科肿瘤学会（IGCS）和欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）不推荐在妊娠期间进行广泛性宫颈切除术，但广泛性手术目前还是被应用于妊娠合并宫颈癌患者。妊娠合并宫颈癌妇女需行腹腔镜盆腔淋巴结切除术，明确是否存在淋巴结转移，妊娠13～22周者腹腔镜、开腹盆腔淋巴结切除术相对安全，若淋巴结转移阳性则需终止妊娠。妊娠28周内，孕妇可耐受腹腔镜手术，若手术医师经验丰富，妊娠28周以上的孕妇也可以考虑实施腹腔镜手术。手术治疗虽可以切除癌灶，但破坏了宫颈的完整性，可能造成宫颈机械屏障作用减弱、宫腔逆行感染机会增加、宫颈扩张困难等，胎儿出现不良结局的风险增加[10]。

2.1 单纯宫颈切除术 单纯宫颈切除术较少应用于非妊娠宫颈癌患者，相较于广泛性宫颈切除术，单纯宫颈切除术手术范围较小，更为安全。妊娠头3个月进行手术的流产风险高达33%[11]，母儿并发症发生风险较高，只在有证据显示病灶为初期浸润性宫颈癌时才进行手术[12]。德国1例妊娠合并Ⅰb期宫颈癌患者在孕22周时进行了单纯宫颈切除术，术后还进行了3个疗程化疗，之后顺利分娩，产后再次进行3个疗程的放化疗，随访16个月未发现癌灶复发[13]。目前未发现关于单纯宫颈切除术有效性的大型研究。

2.2 宫颈锥切术 其应用于宫颈癌的确诊和治疗。宫颈锥切术后宫颈黏膜缺失，腺体组织破坏，降低了对生殖道细菌的抵抗能力，导致患者发生亚临床感染的概率增加，从而使胎膜早破发生率升高，胎儿窘迫和低出生体质量儿发生率显著升高[11]。一项大型回顾性研究纳入妊娠期行宫颈锥切术患者6 338 982例，结果显示不同锥切方法和锥切深度都对妊娠结局有不同的影响，冷刀锥切胎儿早产风险增加1.70倍，激光锥切早产风险增加1.11倍，环切术早产风险增加0.56倍，消融法早产风险增加0.46倍；锥切深度增加，早产风险也随之增加，深度≥20 mm的锥切术，早产风险增加到4.91倍[14]。妊娠期病灶切除大小也与新生儿早产有着密切联系，普通人群中早产风险为6.7%，切除10 mm及以下病灶早产风险为7.5%，切除20 mm及以上病灶时早产风险增加至18%[15]。但也有报道宫颈上皮内瘤变（CIN）患者在妊娠15周时进行环切，妊娠结局良好，91.9%患者足月分娩[16]。回顾性研究发现，在非妊娠患者中，锥切术治疗后的复发率为13%，且其中86%为局部复发[17]。非妊娠ⅠA1期伴淋巴血管区域浸润患者中，锥切术和单纯宫颈切除术后随访43个月均未发现复发，提示在妊娠合并宫颈癌ⅠA1期患者中，锥切术和单纯宫颈切除术的范围已足够彻底，不需要扩展至广泛性宫颈切除术，但本身妊娠期ⅠA1期患者推荐期待治疗，此项结果无法沿用于更高级别肿瘤病灶中[18]。

2.3 广泛性宫颈切除术 广泛性宫颈切除术会加大新生儿早产风险。一项研究纳入38例患者，将妊娠期广泛性宫颈切除术、非妊娠期宫颈切除术、非妊娠期广泛性子宫切除术进行对比，结果显示，妊娠期行广泛性宫颈切除术患者总体生存期、无进展生存期与其他2组比较差异无统计学意义，达到了与非妊娠宫颈癌患者相同的治疗结局相似的目的，所有孕妇均顺利分娩[19]。提示在想要继续妊娠的妊娠合并宫颈癌患者中，广泛性宫颈切除术也不失为一种选择，但该研究病例数较少，尤其是妊娠组病例数仅6例，且并未对妊娠期不同术式进行研究。

在非妊娠期早期宫颈癌患者中，病灶≤2 cm，进行经阴道广泛性宫颈切除术；若病灶大小在2～4 cm之间，则考虑经腹广泛性宫颈切除术。有研究显示在非妊娠宫颈癌患者中，经腹广泛性宫颈切除术的癌症复发率低于经阴道广泛性宫颈切除术（6%vs.17%）[20]。另一研究显示经阴道广泛性宫颈切除术后妊娠率显著高于经腹广泛性宫颈切除术（39.5%vs.8.8%，P=0.003），研究中2组患者肿瘤大小差异无统计学意义，经阴道广泛性宫颈切除术或许在后续妊娠中引起流产的风险更小，但目前尚无在妊娠合并宫颈癌患者中的研究佐证[21]。妊娠合并宫颈癌患者进行广泛性宫颈切除术后，自发性流产比例较高。术中子宫动脉结扎引起供血不足，增加了胎儿早产及宫内生长受限的风险[22]。有研究回顾了21例妊娠合并宫颈癌患者，所有手术均在妊娠5～22周内进行，其中28.5%（6例）由于自发性流产终止妊娠，其他患者顺利分娩[23]。总体来说，广泛性宫颈切除术虽然可以达到和非妊娠妇女相似的治疗目标，但在控制肿瘤进展方面与其他手术治疗方式比较并无显著优势，且广泛性宫颈切除术术中失血量大，手术时间长，术后流产风险高，尤其是在妊娠12周之前流产风险更高，因此IGCS和ECGO指南均不推荐广泛性宫颈切除术。早期宫颈癌患者行广泛性宫颈切除术后，若活检发现淋巴脉管间隙浸润，可考虑进行术后辅助化疗，有少数病例证实是可行且安全的，但缺少大数据证据支持[24]。

3 化疗

铂类为基础的NACT在早期（Ⅰ～ⅡA期）宫颈癌患者中的疗效已经得到证实[25]。对于ⅠB1期及以上的宫颈癌患者，若患者坚决要求继续妊娠，NACT是唯一可以保留胎儿至成熟的方案[26]。在早期宫颈癌病灶较大的患者中，淋巴脉管间隙浸润的比例随术前NACT疗程增加而下降[27]。NACT可以控制肿瘤进展，防止肿瘤扩散。但当肿瘤转移已经存在时，不推荐使用NACT[26]。妊娠期化疗可降低恶性肿瘤孕妇死亡率，在用药适当的情况下不影响儿童病死率和生长发育[28]。据报道，NACT可以使孕周平均延长至33.2周，其中6.3%的患者完全缓解，62.5%的患者部分缓解，28.1%的患者肿瘤无进展，3.1%的患者肿瘤进展[29]。2018 年《Lancet Oncology》发表了一项关于妊娠合并肿瘤疾病患者治疗后新生儿预后的研究，该研究纳入了来自16个国家的37个中心共1 170例患者，其中宫颈癌排名第2位，占13%，结果显示，在妊娠期接受治疗的患者比例每5年升高10%，其中以化疗为主，升高了31%，此外铂类化疗患者后代为小于胎龄儿风险上升3.12倍，紫杉醇化疗患者后代进入新生儿重症监护室（NICU）的风险增加2.37倍，腹部或宫颈手术患者后代进入NICU的风险降低70%[7]。

3.1 NACT的时机 在妊娠前期，尤其是在器官形成期（妊娠4～12周）进行化疗，造成胎儿畸形的风险最高，且使用药物越多风险越大。不同的给药方式（动脉或静脉）疗效、不良反应无显著差异[30]。所以在妊娠前期不推荐使用NACT，理想的NACT应在妊娠中、后期进行。研究证据显示在妊娠后期进行化疗，新生儿缺陷发生率与普通人群差异无统计学意义，但有个别案例报道了由此引起的胎儿生长受限、一过性骨髓抑制和胚胎性横纹肌肉瘤等[31]。在妊娠前期暴露于顺铂，后代畸形发生率高达20%，但在妊娠中、后期暴露于顺铂，后代畸形发生率仅为1%[32]。为了降低由化疗引起的孕妇与新生儿造血抑制风险，防止药物堆积在胎儿体内，建议在分娩前3周停止化疗[33]。因妊娠34周后发生自发性早产的可能性大，故不建议在妊娠33周后进行NACT[9]。

3.2 NACT方案 2014年IGCS指南推荐顺铂75 mg/m2+紫杉醇175 mg/m2联合化疗，每3周1次[31]。博来霉素、长春新碱、氟尿嘧啶等也可与顺铂配伍，用于妊娠期宫颈癌的治疗。顺铂在妊娠合并宫颈癌患者妊娠中、后期的治疗中具有重要作用。一项研究纳入48例妊娠患者，予以顺铂单药或顺铂联合其他化疗药物治疗，其中完全缓解率为10%，部分缓解率为63.4%，23.3%患者病情稳定，只有3.3%患者病情有所进展，大部分患者顺铂耐受性良好，新生儿完全健康比例为67.4%，患者平均无进展生存期为48.5个月[34]。另一项研究纳入妊娠合并宫颈癌患者21例，在妊娠4～9个月进行以铂类药物为基础的NACT，在妊娠30.4～36.5周进行剖宫产，所有孕妇在妊娠期间肿瘤均未进展，新生儿均无出生缺陷，取母体外周血、脐带血和羊水进行分析，结果显示脐带血和羊水中铂浓度分别为母体外周血中铂浓度的23%～65%和11%～42%，证明最终进入胎儿体内的铂剂量其实非常少，在治疗中可考虑提高铂的剂量以提高疗效[35]。母乳中铂类药物的浓度为母血浓度的1%～10%，虽然不多，但由于母乳喂养可将顺铂直接传至胎儿体内，故禁止母乳喂养[34]。值得注意的是，顺铂存在严重的耳毒性，直接接受顺铂治疗的儿童患者出现耳毒性的概率为26%～90%，顺铂可穿过血-内淋巴屏障，优先进入内耳毛细胞，造成新生儿严重的听力丧失[36]。

卡铂为二代广谱铂类抗癌药，研究证实在化疗中，卡铂单药的有效性不如顺铂，但联合紫杉醇共同进行治疗时卡铂的有效性不劣于顺铂。JCOG0505研究纳入转移性/复发性宫颈癌患者253例，结果显示，紫杉醇+顺铂组总生存期中位值为18.3个月，紫杉醇+卡铂组为17.5个月，紫杉醇+卡铂组的总生存期非劣于紫杉醇+顺铂组（P=0.032），紫杉醇+顺铂组计划治疗时间内未住院时间比例显著大于紫杉醇+卡铂组（P＜0．001）[37]。最新体内研究实验证实，紫杉醇的胎盘通过率为（3.9±0.3）%，与之前的研究相符，这进一步证实了紫杉醇在妊娠期使用的安全性；在母亲使用紫杉醇后7 d可在胎儿体内检测到紫杉醇，但21 d后已无法检测到，佐证了分娩前3周停止化疗的理论。但紫杉醇也并不是毫无风险，可在胎盘小叶中检测到微量紫杉醇，虽然紫杉醇的胎盘通过率很低，但紫杉醇聚积，在胎儿循环系统中释放的风险仍然存在[38]。巴塞罗那一项妊娠期合并大细胞神经内分泌宫颈癌病例报告显示，用顺铂联合依托泊苷进行NACT，未发现毒性反应和胎儿生长受限[32]。但大细胞神经内分泌宫颈癌本就少见，在孕妇中的发生率更低。依托泊苷在妊娠患者中的安全性资料目前也比较有限，若妊娠4～9个月暴露于依托泊苷，发生胎儿生长受限的风险为24%，发生胎儿畸形的风险为3%[32]。

最近关于妊娠期宫颈癌以铂类为基础的NACT疗效的Meta分析结果显示，80.7%的孕妇在NACT条件下分娩了健康后代，79.3%的孕妇在剖宫产的同时进行了广泛子宫切除术，中位随访时间17个月，最长随访时间达149.5个月，仅有1名后代在5岁时被确诊为胚胎性横纹肌肉瘤，1名后代在22个月时确诊为急性髓性白血病；随访患者中19.8%出现宫颈癌复发，复发患者中有90%死亡；患者铂类单药治疗和铂类联合其他药物治疗的总生存期和无进展生存期差异均无统计学意义，不同的宫颈癌病理类型间差异也无统计学意义[5]。有研究者提出，为了降低不同化疗药物可能存在的潜在不良反应，尽可能进行单药治疗，而之前提到的紫杉醇增加胎儿进入NICU风险佐证了这一观点[7]。且目前文献中联合用药的获益结果大多来源于在进展期宫颈癌中进行的研究，早期宫颈癌NACT联合用药疗效更佳的证据非常少，虽有部分关于联合用药获益的证据，但样本量均较小，证据等级较低。而上述研究虽为Meta分析，但也仅包括88例妊娠合并宫颈癌患者，目前发现的关于联合用药的不良并发症记录也都非常零散，缺乏大数据分析，妊娠合并宫颈癌患者单药NACT、联合用药哪个更具有优势，目前仍存在争议。

4 结语与展望

虽然妊娠合并宫颈癌是临床上棘手的问题，且发病率呈上升趋势，但目前妊娠合并宫颈癌还比较少见。相关研究还缺少数据分析、证据支持，且有许多证据来自非妊娠患者。对妊娠合并宫颈癌选择继续妊娠的患者，不外乎手术治疗或化学药物治疗，手术治疗可彻底切除病灶但相应的早产、流产风险也会增加，目前3种术式的安全性、有效性均存在争议，大部分医生更倾向于在生存率、进展风险无显著差异情况下选择更安全的术式。NACT方案相对来说流产风险较小，患者也更愿意选择进行NACT免受二次手术的痛苦。NACT的目的更多地在于控制肿瘤进展，目前的化疗方案大多是基于晚期宫颈癌化疗的有效性研究和安全性研究基础，关于不同化疗药物在早期宫颈癌中的疗效与安全性的研究少之又少，关于单药化疗或联合化疗哪种更有优势也尚无定论。并且有一部分患者在妊娠期间发现宫颈癌时已是中晚期，只能被迫终止妊娠，当前尚无化疗方案能够在保证胎儿与孕妇安全的条件下，有效控制中晚期宫颈癌的进展。宫颈癌的药物治疗及其最佳方案将会是未来的研究重点。面对妊娠合并宫颈癌患者，需详细评估方案的有效性和不良反应程度，根据患者的病情及自身意愿选择个体化的治疗方案。