遗传性易栓症与不良妊娠结局的研究进展

朱倩婧，贺倩，袁宁潞，张冬雪，赵艳晖

妊娠期间血容量逐渐增加，同时可能存在遗传性或获得性缺陷，导致凝血潜能增加、抗凝血活性降低和纤维蛋白溶解减少，增加了血栓形成的可能性[1]。这种血栓形成倾向可分为遗传性和获得性，遗传性血栓形成倾向占主导地位。妊娠在很大程度上取决于建立和维持足够的胎盘循环，胎盘绒毛、蜕膜和子宫螺旋动脉中血管功能病变以及继发性微血栓形成导致母体胎儿血液循环受损，进而可能引起产科并发症的发生[2]。这种血栓形成倾向是否是子痫前期（pre-eclampsia，PE）、胎盘早剥、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）、习惯性流产或死产等不良妊娠结局的绝对危险因素还存在争议。本文综述遗传性血栓形成倾向和不良妊娠结局的关系以及评估预防性抗凝的必要性。

1 易栓症的定义及分类

易栓症是指由于存在遗传性或获得性缺陷而导致血栓栓塞风险增加的疾病[3]。妊娠期间由于凝血系统和纤维蛋白溶解系统的变化，血栓栓塞风险较非妊娠期高5～6倍[4-5]。血栓形成的概念最初由Rudolf Virchow于1864年提出，并指出血栓形成是由高凝状态、血液动力学变化和内皮功能障碍3种因素引起的。1965年Egeberg首次使用术语“血栓形成倾向”来描述抗凝血酶（antithrombin，AT）缺乏患者血栓形成能力增强的状态[6]。易栓症分为遗传性和获得性。遗传性易栓症与凝血基因突变所致的蛋白表达异常有关，最常见是因子V Leiden（factor V Leiden，FVL）和凝血酶原基因G20210A突变，人群中的发病率为3%～11%；不常见的因素包括蛋白S（PS）、蛋白C（PC）、AT缺乏以及亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因突变等，人群中的发病率小于1%[2]。引起不良妊娠结局风险增加的主要获得性易栓症危险因素为抗磷脂综合征（anti-phospholipid syndrome，APLS）。国内关于妊娠期遗传性易栓症的研究相对较少，但随着其发病率逐渐增高，越来越引起临床医生的重视。

2 遗传性易栓症与不良妊娠结局

遗传性易栓症是因凝血基因异常引起的，大多数凝血基因异常的患者因未表现出任何的临床症状而未被诊断，然而当异常基因载体暴露于另一危险因素如妊娠时，血栓栓塞的风险显著增加，引起不良妊娠结局的风险可能也会增加。

2.1 FVL突变 FVL突变是最常见的遗传性易栓症的危险因素，约占40%～50%，是一种常染色体显性遗传病。FVL突变是第1 691位核苷酸发生点突变，谷胺酰胺替代精氨酸，这种突变使FⅤa抵抗PC活化，导致PC不能切割FⅤa和FⅧa[7]。FVL突变分纯合型和杂合型，纯合型发生血栓栓塞的风险约为杂合型的10～16倍[8]。FVL突变最初由荷兰莱顿大学的研究人员发现并命名。有研究表明，不同种族及地域FVL突变的携带率不同，欧洲人口的携带率约为5%，美国人口的携带率约为3%～7%，亚洲人口的携带率较低[9]。

FVL突变抵抗PC活化，导致血液高凝状态，进而形成胎盘微血栓，导致胎盘梗死、PE、胎盘早剥、FGR和习惯性流产等不良妊娠结局的发生率增加。PerésWingeyer等[10]对578例妊娠期女性进行病例-对照研究来探究遗传性易栓症相关因子与不良妊娠结局的关系，发现患有FVL突变的女性FGR患病率为11.9%，而对照组仅为0.6%，证明了FVL突变与FGR的关联性。Ahmed等[11]为了探究PE与FVL突变的关系，对180例诊断为PE的妊娠期女性和180例正常妊娠的女性进行病例-对照研究，发现9.6%有PE病史的妊娠期女性存在FVL突变，对照组则为 0.6%，差异有统计学意义（OR=18.6，95%CI：2.38～136.10，P＜0.001）。一项纳入5048例PE女性和6796例正常妊娠期女性研究FVL突变与PE关系的Meta分析得出结论：FVL突变与PE存在关联（OR=1.6，95%CI：1.28～2.00），FVL 突变也是重度 PE 的危险因素（OR=2.45，95%CI：1.63～3.69），FVL 突变使 PE 和重度PE的发生风险增加[12]。但一项纳入7 343例妊娠期女性的前瞻性队列研究未能证明FLV突变与PE、习惯性流产、胎盘早剥或FGR间存在关联[13]。以上研究结果存在异质性，可能是由于研究方法不同以及研究对象的纳入受主观因素的影响而造成的。

2.2 MTHFR基因突变与高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy） HHcy 是由同型半胱氨酸（homocystein，Hcy）代谢所需酶基因突变或维生素B6、维生素B12、叶酸等辅助因子缺乏引起的[14]。MTHFR是调节半胱氨酸代谢的关键酶，该基因突变是引起HHcy的最常见原因。C677T突变是最常见的MTHFR基因突变，MTHFR催化区第677位核苷酸发生C-T点突变，编码后缬氨酸取代丙氨酸，酶的活性和耐热性降低。A1298C突变也是常见的MTHFR基因突变，该突变使编码后的谷氨酸变成丙氨酸[15]。HHcy可引起凝血和纤维蛋白溶解系统代谢紊乱，加重妊娠期的高凝状态。

已有研究报道了MTHFR基因突变与产科并发症的关系。Ota等[16]对77例连续3次或3次以上流产的妊娠期女性和29例无流产史的妊娠期女性进行病例-对照研究，探究MTHFR基因C677T突变与习惯性流产的关系，结果显示：MTHFR基因C677T突变使习惯性流产的发生风险增加（OR=3.45，95%CI：2.61～3.68，P=0.024）。Turgal等[17]进行了一项关于MTHFR基因多态性对妊娠结局影响的研究，纳入617例孕前诊断为MTHFR基因C677T突变和A1298C突变的女性，结果表明MTHFR基因突变导致早期流产率增加，且与A1298C突变的女性相比，C677T突变女性的早期流产率增高更明显（P=0.039）。以上研究大多是基于小样本研究，最近一项关于MTHFR基因多态性与不良妊娠结局关联的Meta分析显示：MTHFR基因C677T突变与发展中国家的习惯性流产显著相关（OR=1.34，95%CI：1.20～1.50），但在发达国家中无相关性（OR=0.87，95%CI：0.68～1.11）；MTHFR基因 A1298C突变与习惯性流产之间无显著相关性（OR=1.04，95%CI：0.93～1.18）；MTHFR基因C677T突变和A1298C突变与PE无关（OR=1.06，95%CI：0.97～1.16；OR=1.16，95%CI：0.97～1.39）；MTHFR基因C677T突变与胎盘早剥无关（OR=1.03，95%CI：0.87～1.21），与 FGR 也无相关性（OR=1.02，95%CI：0.90～1.15）[18]。因此，目前对MTHFR 基因多态性的认识还不完善，MTHFR基因突变与习惯性流产间存在一定的相关性，然而与其他产科并发症的关联仍需大样本、多中心的前瞻性研究。

2.3 凝血酶原基因G20210A突变 凝血酶原的主要作用是水解纤维蛋白原以形成纤维蛋白并激活FⅤ和FⅧ，从而调节凝血过程。凝血酶原G20210A突变是在凝血酶原基因3′末端翻译区20210位点发生的点突变，该位点核苷酸序列发生G-A置换，这种突变可使循环凝血酶原水平提高20%～50%[19]。研究表明，在欧洲白人凝血酶原基因G20210A突变的发病率约为2%～3%，美洲约为5%，亚洲发病率则较低[20]。静脉血栓个人史会增加凝血酶原基因G20210A突变携带者妊娠时患静脉血栓的风险，在无静脉血栓病史的情况下，凝血酶原基因G20210A突变的携带者在妊娠期间患静脉血栓风险小于1%，对于有静脉血栓病史的孕妇，其风险至少增加10%[5]。同时，凝血酶原基因G20210A突变和FVL突变具有协同作用，同时携带两个突变基因，即使没有静脉血栓病史，在妊娠期间也有4%～5%患静脉血栓的风险[21]。

有学者分析了苏丹女性习惯性流产与凝血酶原G20210A基因突变之间的关系，并得出结论：凝血酶原基因G20210A突变作为习惯性流产危险因素的重要性有限，携带这种突变的患者与习惯性流产风险间无显著关联[22]。2015年Gao等[23]对37项病例-对照研究进行了系统评价以研究凝血酶原G20210A基因突变与习惯性流产之间的潜在关联，结果表明凝血酶原基因G20210A突变与习惯性流产间具有相关性（OR=1.81，95%CI：1.26～2.60，P=0.002），研究根据年龄和地区进行分类，这种关联在欧洲人和29岁以上的女性中尤为显著。Dugali′等[24]通过检测遗传性易栓症与原因不明的FGR间关联发现：凝血酶原G20210A基因突变与FGR间无明显相关性（OR=6.10，95%CI：0.72～51.30，P=0.94）。另有 Meta 分析发现凝血酶原基因G20210A突变与PE间存在关联（OR=1.81，95%CI：1.25～2.63）[12]，但是 Rodger等[13]一项针对7 343例妊娠期女性的前瞻性队列研究得到了与此相反的结论。这种差异可能是由受试者种族差异、对照组的选择而引起的。另有学者发现凝血酶原基因G20210A突变与胎儿宫内死亡和胎盘早剥等不良妊娠结局无关[25]。

2.4 PC缺乏 PC是维生素K依赖性丝氨酸蛋白酶抑制剂，分子质量为62ku，血浆浓度为3～5μg/mL，半衰期为8～10 h。PC基因突变可提前终止蛋白合成或影响蛋白空间折叠，从而降低蛋白稳定性，PC基因突变属常染色体显性遗传病[26]。凝血酶、胰蛋白酶及血栓调节蛋白复合物与PS协同，将PC激活成为活化蛋白C（APC），APC通过选择性灭活FⅤa和FⅧa发挥抗凝作用；同时其降低了FⅩa与血小板膜结合从而降低了FⅩa的凝血活性，其还刺激内皮细胞释放纤溶酶原激活物并增强纤维蛋白溶解活性，可见PC在抗凝和纤维蛋白溶解过程中都起重要的作用。对于PC缺乏患者，目前尚无报道因种族或地域而引起的流行程度的差异。据报道，在有静脉血栓个人或家族史的PC缺乏患者中，孕期静脉血栓形成的发生风险为2%～8%；在无静脉血栓个人或家族史的PC缺乏患者中，妊娠相关性静脉血栓的绝对风险为0.7%[4]。研究表明，习惯性流产患者中APC抵抗大于对照组[2]，但PC缺乏与习惯性流产间的关系还需进一步探究。Okoye等[27]对90例诊断为PE的妊娠期女性和90例血压正常的妊娠期女性进行对照研究时发现：2组间PC抗原活性水平和PC缺乏的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。关于PC缺乏与不良妊娠结局的前瞻性研究有限，且选取的样本量较少，其详尽的关系需要进一步探究。

2.5 PS缺乏 PS是由肝脏合成的维生素K依赖性的糖蛋白，其分子质量为69 ku，血浆浓度为20～25 μg/mL，半衰期为42 h。PS基因由活跃的α基因和非表达的β基因两部分组成，是PC发挥作用的重要辅助因子，其可以不依赖于PC发挥作用而直接抑制FⅩa和凝血酶原，还可以与组织因子途径抑制剂相互作用以进一步抑制FⅩa。PS缺乏通常有两个原因，该基因为沉默基因或PS基因突变导致抗原水平和活性降低。由于妊娠期PS结合蛋白会发生波动，使用活性测定法检测PS会发生显著的差异，因此非妊娠期检测PS更可靠。在汉族人群中，相对于凝血酶原基因G20210A突变和FVL突变，PS缺乏更为常见[28]。据报道，在PS缺乏患者中有静脉血栓个人或家族史者孕期发生静脉血栓的风险为5%～7%[4]。

Lenz等[29]对101例有妊娠期并发症的女性和102例正常妊娠女性进行病例-对照研究发现：研究组中PS缺乏的患病率为25%，对照组中仅为3.9%，差异有统计学意义（P＜0.05），由此得知PS缺乏是不良妊娠结局的危险因素。国外有学者通过对1 220例妊娠期女性进行前瞻性队列研究，探究不同程度PS活性降低、PS缺乏与不良妊娠结局的关系，结果表明PS活性＜10%是严重妊娠期高血压疾病的独立危险因素（OR=5.9，95%CI：1.7～18.1，P=0.028），PS活性＜5%是PE的独立危险因素（OR=4.0，95%CI：1.3～10.9，P=0.034），而 PS 缺乏或 PS 活性降低与FGR及死产无关[30]。Matsukawa等[31]对355例有连续2次或2次以上流产史的妊娠期女性和无流产史的妊娠期女性进行对照研究来探究PS缺乏与习惯性流产的关联，结果显示2组间PS缺乏差异无统计学意义（OR=2.58，95%CI：0.32～20.60），表明 PS 缺乏与习惯性流产无关，PS缺乏或低PS活性不能作为后续流产的可靠临床预测因子。

2.6 AT缺乏 AT缺乏是血栓形成的高危因素，但非常罕见，是一种常染色体显性遗传病。AT与肝素结合后使凝血酶和FⅫa、Ⅺa、Ⅹa、Ⅸa等失活，由此可知AT缺乏可以促进凝血过程。据统计，超过250种相关基因突变可导致AT缺乏，AT缺乏在普通人群中的患病率为0.4%[32]。在无静脉血栓病史或轻度AT缺乏症（活性在70%～85%）的女性中，妊娠期血栓栓塞的风险为0.2%～0.4%；然而在存在静脉血栓病史和严重的AT缺乏症（活性低于60%）的女性中，风险可能高达40%。AT缺乏是由于点突变或主要基因缺失导致，分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型AT缺乏为AT量减少，更常见的为Ⅱ型AT缺乏，与AT功能降低有关。根据AT基因发生突变的部位，Ⅱ型AT缺乏进一步分为Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc[33]。

Kovac等[34]对不同类型的AT缺乏与妊娠期并发症间的关系进行了回顾性队列研究，结果表明在64例诊断为AT缺乏的患者中，习惯性流产的发生率为30%，胎盘早剥的发生率为7%，FGR的发生率为22%，且Ⅰ型和Ⅱ型AT缺乏之间存在差异，而不良妊娠结局与Ⅱ型AT缺乏的相关性更强。Fujisaki等[35]对14例孕28周前诊断为FGR女性给予AT治疗来评估AT对孕产妇和新生儿结局的影响，结果发现经AT治疗可以延长孕龄并改善母婴结局，从而提示了AT缺乏与FGR的关联性。Dłuski等[2]对162例存在不良妊娠结局的妊娠期女性进行病例-对照研究，发现AT缺乏与PE之间存在关联（P=0.04）。因此，AT缺乏与多种不良妊娠结局间存在一定的相关性，应引起临床工作者的重视，同时还需要荟萃分析进一步来证明其关系，为以后临床工作的开展提供依据。

3 预防与治疗

对于具有遗传性易栓症的孕妇，发生静脉血栓的风险显著高于同龄非孕妇。因此，有学者认为具有遗传性易栓症的患者不论是否有个人或家族性血栓史，在孕期都应接受预防性抗凝治疗[36]。然而目前没有足够的证据证明预防性抗凝治疗可以改善遗传性易栓症女性的不良妊娠结局[1]。一项Meta分析对低分子量肝素（LMWH）预防不良妊娠结局的作用进行了总结，该研究包括8个随机试验963例有不良妊娠史的女性，其中42%的女性有易栓症，结果显示LMWH并未降低PE、胎盘早剥、FGR、习惯性流产和早产等妊娠并发症的发生率[37]。另一项对有遗传性易栓症危险因素的女性是否需要预防性抗凝治疗的Meta分析显示：患有AT缺乏的女性产前和产后发生静脉血栓的风险分别为7.3%和11.1%，患有PC缺乏的女性产前和产后发生静脉血栓的风险分别为3.2%和5.4%，患有PS缺乏的女性产前和产后发生静脉血栓的风险分别为0.9%和4.2%，患有纯合FVL突变的女性产前和产后发生静脉血栓的风险分别为2.8%和8.8%，因此患有AT、PC、PS缺乏或纯合FVL突变的女性应考虑进行产前或产后静脉血栓的预防；患有杂合FVL突变、凝血酶原基因G20210A突变的女性产前和产后发生静脉血栓的绝对风险均低于3%，因此该类女性一般无需进行静脉血栓的预防[4]。综上，尽管有研究表明抗凝治疗对不良妊娠结局有潜在的益处，然而对于有遗传性易栓症危险因素的女性不建议直接抗凝治疗来预防不良妊娠结局，今后仍需要高质量多中心的随机对照试验来证明抗凝的必要性。

4 结语

尽管文献报道结果存在矛盾，不能在遗传性易栓症和不良妊娠结局之间建立明确的因果关系，但是对于有遗传性易栓症的女性，PE、胎盘早剥、FGR和习惯性流产等不良妊娠结局的风险增加，遗传性易栓症和不良妊娠结局间的关系也应进行更加安全有效的临床试验进一步探讨。目前对遗传性易栓症的研究还不够系统化，对于其筛查和管理尚缺乏足够的理论支持，针对遗传性易栓症的患者临床上应高度重视，加强对患者妊娠期管理，加强对不良妊娠结局的监测及预防，同时正确评估预防性抗凝是否必要，最终获得更好的妊娠结局。