子痫前期早期血清学预测标记物研究进展

2019-03-18王琼王永红

国际妇产科学杂志 2019年4期

王琼，王永红

子痫前期（pre-eclampsia，PE）是在妊娠20周后发生的以高血压和蛋白尿为主要表现的病情呈持续性进展的妊娠期特发性疾病[1]。其基本病理生理改变是全身小血管痉挛和血管内皮损伤导致的多脏器和系统损害，严重威胁母婴安全[2]。PE的早期预测对疾病的早发现、早治疗有重要意义，可明显改善母婴结局[3]。其中血清学标记物具有易获取、便测量的特点，有较好的临床应用价值[4]。这些标记物包括可溶性酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）、胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）和胎盘蛋白 13（placental protein 13，PP13）等。现对近年来PE的血清学早期预测标记物研究进展进行综述。

1 单因素预测指标

1.1 sFlt-1 sFlt-1是血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）、VEGF-B 及PlGF的膜受体，主要作用是与促血管生成因子结合并发挥拮抗作用，引起广泛的母体血管内皮功能障碍，导致多系统、器官损伤[2]。在疾病临床发作前PE患者血清中sFlt-1水平升高，且表达水平与疾病严重程度相关[5]。Khalil等[6]研究表明，与正常孕妇相比，PE患者的sFlt-1水平从妊娠15周开始显著升高，且差异随孕龄增加而增大，认为其可能是PE的有效预测指标。Palmer等[7]研究表明sFlt-1 e15a是人类和高阶灵长目特有的sFlt-1剪接变体，在PE患者血浆中显著增加，认为其有助于PE的预测。

1.2 PlGF PlGF是VEGF家族中的一种[8]。PlGF的主要作用是促进胎盘血管系统及绒毛的发育和成熟[9]。Ukah等[10]研究显示与正常孕妇相比，PE患者血浆中PlGF呈低表达。PE患者外周血中PlGF水平低于正常孕妇，且疾病越严重PlGF的水平越低，同时在妊娠13～16周后出现PE临床症状的前5周，母体血清中可检测到低水平的PlGF，认为其可用于预测PE的发展[11]。Ormesher等[12]研究表明，胎盘缺氧时PlGF的表达下调，PE患者的PlGF水平较正常孕妇明显降低，认为PlGF低表达可能与胎盘细胞凋亡有关。PlGF的低表达对预测2周内分娩的PE具有较高敏感度（0.96，95%CI：0.89～0.99）和阴性预测值（0.98，95%CI：0.93～0.995）[13]。Tsiakkas 等[14]研究表明，用PlGF预测PE时，对发生于妊娠＜32周的PE，在妊娠12周和22周时的检出率分别为79%和97%，对发生于妊娠32～36+6周的PE，在妊娠12周、22周、32周时的检出率分别为57%、65%和90%，认为PlGF可用于PE的筛查，且对早发型PE的预测效果更好。

1.3 PP13 PP13属于β-半乳糖苷特异性家族，主要由合体滋养层细胞合成，胎盘释放，参与妊娠早期子宫动脉重铸过程，认为其与胎盘形成、发育和植入有关[15]。在妊娠第5周时母体血液中可以检测到循环中的PP13，其水平在妊娠期缓慢增加，分娩后2～5周从母体循环中逐渐消失[16]。Meiri等[17]研究表明，PP13作为一个单一的生物学标记物，对早发型PE进行预测的假阳性率为10%，认为PP13是一种早期预测标记物，可用来预测PE的发生风险，且PP13的表达水平越低患PE的风险越高。有研究提示，妊娠早期血清PP13水平降低会增加随后发生PE的风险[18]。De Muro等[19]研究表明在妊娠11～13周时PE患者血浆PP13水平降低，可能是妊娠早期预测PE的有效指标。Gadde等[20]认为测定PP13水平可以作为妊娠早期预测PE的标记物，为及时确定早发型PE并及时干预提供机会，但敏感度和特异度均需要进一步提高。

1.4 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs） MMPs是一种细胞外基质蛋白酶，是调控血管形成和子宫重塑的重要因子，普遍认为正常妊娠过程中血管扩张、胎盘形成和子宫扩张会导致其表达增加。多种MMPs在PE的发病中发挥重要作用，在PE患者妊娠早期MMP-2和MMP-9的低表达影响螺旋动脉的正常重铸；妊娠晚期MMP-2和MMP-9的高表达导致调节血压的血管活性因子异常释放，认为MMPs可以作为PE的有效预测标记物[21]。Sakowicz等[22]通过检测正常孕妇和PE孕妇的外周血发现，MMP-1和MMP-3的基因多态性可有效预测PE的发生。Chen等[23]整理与分析相关文献后认为，了解MMPs在子宫胎盘和血管重铸中的作用和功能，尤其是MMP-2和MMP-9，有助于预测PE的发生。

1.5 RNA

1.5.1 长链非编码RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs） lncRNAs是广泛分布在细胞核和细胞质中的长度大于200个核苷酸的非编码RNA，广泛参与DNA甲基化、调控、转录、激活等重要生理过程[24]。Wang 等[25]研究提示，NONHSAT116812 对晚发型PE预测的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为 0.828（95%CI：0.750～0.907），敏感度为86.5%，特异度为63.5%；NONHSAT145880的AUC为 0.815（95%CI：0.734～0.896），敏感度为 82.7%，特异度为67.3%。NONHSAT116812对早发型PE预测的 AUC 为 0.864（95%CI：0.797～0.930），敏感度为72.4%，特异度为91.4%；NONHSAT145880的AUC为0.859（95%CI：0.792～0.925），敏感度为 79.3%，特异度为75.9%。认为NONHSAT116812、NONHSAT145880均可以作为PE的预测指标。Long等[26]研究提示正常孕妇和PE孕妇lncRNAs表达存在差异，其中靶基因为MMP-9的lncRNA RP11-465L10.10显著下调，认为其可用来预测PE的发生。Luo等[27]研究表明lncRNANR-027457、AF085938、G36948 和 AK002210预测PE时AUC分别为0.563 3、0.767 3、0.795 6和0.757 5，认为其均可能成为PE的有效预测指标。

1.5.2 环状RNA（circular RNAs，circRNAs） circRNAs是内源性非编码RNA中的一种，呈环状结构，广泛参与调控、转录等重要生理过程。Zhang等[28]研究发现PE患者的8个circRNA显著上调，4个circRNA显著下调，其中circRNA-101222显著升高，与内皮糖蛋白（endoglin，ENG）联合预测 PE时AUC为0.876（95%CI：0.816～0.922），敏感度为 0.707，特异度为0.805，认为其有助于预测PE的发生。Hu等[29]研究提示与正常孕妇相比，PE患者外周血中hsa_circ_0036877的表达明显升高，对PE进行预测时hsa_circ_0036877 的 AUC 为 0.846（95%CI：0.754～0.938），截断值为5.13时敏感度和特异度分别为0.853和0.727，认为hsa_circ_0036877对早期PE具有一定的预测价值。

1.5.3 微小RNA（microRNAs，miRNAs） miRNAs是非编码小RNA中的一种，广泛参与基因转录、细胞增殖、侵袭和血管生成[30]。Laganà等[31]通过 Meta分析发现，PE患者与正常孕妇的胎盘和血清中均存在多种miRNAs的差异性表达，且有研究发现这些存在差异性表达的miRNAs大多位于19号染色体上[32]。一些胎盘miRNAs（如c19MC miRNA）可以在孕妇外周血中检测到，且在正常孕妇和PE患者中呈差异性表达，认为可能是PE早期预测的潜在标记[33]。Koushki等[34]认为miR-210可以作为PE的有效预测指标（95%CI：-0.90～2.29）。Devor等[35]研究提示与正常孕妇相比，PE患者妊娠早期的血浆中miRNAs（miR-134、miR-376c、miR-486-3p 和 miR-590-5p）呈明显的差异性表达，认为这些miRNAs是PE的早期预测标记物。Wang等[36]研究提示8个表达有显著差异的miRNAs，选择其中4个miRNAs（miRNA-122-5p、miRNA-451a、miRNA-31-3p、miRNA-15a-3p）建立PE的预测模型，AUC为0.99，同时进行交叉验证估计准确度为94%，认为其可以用来预测PE。

1.6 外泌体（exosome）外泌体是一种直径40～100 nm，内包含蛋白、脂质和RNA的磷脂双分子层膜性囊泡，可由红细胞、血小板、淋巴细胞等多种细胞分泌，也存在于血液、乳汁、羊水及胎盘中，广泛参与血管生成、炎症反应等过程[37]。胎盘能够合成和释放外泌体，外泌体及其携带的生物分子参与孕期的生理过程，同时外泌体的研究可以为PE的预测、诊断及治疗提供新的思路[38]。Pillay等[39]研究表明胎盘源性外泌体的相对浓度在早发型PE患者的血浆中显著升高，在晚发型PE中则显著降低，但胎盘源性外泌体与外泌体总数的比值均显著降低，认为血浆中胎盘源性外泌体在母体循环中的数量与总外泌体数量的比值差异可能用于预测PE的发生。Salomon等[40]研究表明PE患者血浆中总外泌体和胎盘源性外泌体的浓度明显高于正常孕妇，且总外泌体与胎盘源性外泌体预测PE时的AUC分别为（0.745±0.094）和（0.829±0.077），认为外泌体的浓度和含量可能对PE有预测价值。

2 多种生化指标联合预测

2.1 炎症标记物联合预测 Uckan等[41]研究提示在PE孕妇血清中降钙素原（PCT）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子较正常孕妇表达上升，认为其有助于预测PE的发生。Kong 等[42]研究表明 TNF-α、白细胞介素 6（IL-6）和hs-CRP等炎症因子和血压与妊娠期高血压疾病患者不良妊娠结局呈正相关，且表达水平越高疾病越严重。近期文献提示，CRP和细胞因子，特别是IL-6、IL-8和TNF-α联合预测PE，可有效预测妊娠早期和妊娠中期PE的发生[43]。Jannesari等[44]研究提示使用hs-CRP和PCT预测PE时AUC分别为0.611和0.646；hs-CRP的最佳截断值为5.24，敏感度为0.627，特异度为0.560，PCT的最佳截断值为0.042，敏感度为0.710，特异度为0.540，认为它们可能是PE的有效预测指标。

2.2 sFLT-1/PlGF Perales等[45]研究表明，sFLT-1/PlGF联合平均动脉压在妊娠20周、24周和28周时AUC 分别为 0.86（95%CI：0.77～0.95）、0.91（95%CI：0.85～0.97）和 0.93（95%CI：0.86～0.99），认为其是一种对PE进行预测的有效模型。Zeisler等[46]研究提示sFLT-1/PlGF最佳截断值为38，≤38时对PE有较高的阴性预测值（0.993，95%CI：0.979～0.999），敏感度为 0.800（95%CI：0.519～0.957），特异度为 0.783（95%CI：0.746～0.817），而＞38 时对 4 周内诊断 PE的阳性预测值为 0.367（95%CI：0.284～0.457），敏感度为 0.662（95%CI：0.540～0.770），特异度为 0.831（95%CI：0.794～0.863），认为对于 PE 高危孕妇若sFLT-1/PlGF比值≤38可用于排除PE短期内发展的可能。Herraiz等[47]研究提示使用sFLT-1/PlGF预测PE时错误率降低为4.0%（95%CI：0.85%～7.15%），正确率为 61.7%（95%CI：53.9%～69.5%），认为其是PE的有效预测和诊断指标。

2.3 中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和血小板与淋巴细胞比率（platelet to lymphocyte ratio，PLR）联合预测 NLR和PLR是一种新型的反映全身炎症的指标[48]。Gogoi等[49]研究认为，NLR和PLR可能是PE的有效预测指标。Serin等[50]研究提示与正常孕妇相比，PE患者的NLR表现为高水平，且疾病越严重NLR越高。Cakmak等[51]研究表明与健康孕妇相比，PE患者NLR显著增加，且随着病情的严重程度而显著增加，认为NLR是PE重要的独立预测因子。Kim等[52]研究表明与正常孕妇相比，PE患者PLR的水平明显降低，且疾病越严重降低越明显，对PE进行预测时AUC为0.759，认为PLR是PE的有效预测指标。Gezer等[53]研究表明，当PLR≥126.8时，预测PE的敏感度为0.718，特异度为0.724，认为其是PE的有效预测指标。