妊娠合并复发性下肢静脉血栓伴家族性血栓病史一例并文献复习

赵柘，简文文，鱼庆，王敏，赵淑慧，汪宇佳，杨淑莉

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是孕期严重并发症之一，对母婴危害极大。VTE包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）和深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）。下肢 DVT 是最常见的VTE类型。妊娠妇女VTE的发病率显著高于非妊娠妇女。围生期DVT约1/3发生在妊娠期，2/3发生在产褥期。家族史、肥胖、既往VTE、长期卧床和妊娠期高血压疾病等均是VTE的高危因素。无论是否有血栓形成倾向，VTE家族史将使患VTE的风险增加2～4倍，而这种风险增加始于妊娠早期。本文报道1例妊娠合并下肢静脉血栓患者，既往产褥期发现DVT，经溶栓治疗后再次于此次妊娠复发，且有家族性血栓史，对于既往发生DVT的高危孕产妇是否需要预防性抗凝治疗，国内外尚未达成共识。第9版美国胸科医师协会（ACCP）指南建议对所有既往发生过VTE的孕妇在妊娠早期使用中等量低分子肝素或维生素K拮抗剂6周，但有学者指出VTE预防可能会带来更多的伤害而不是益处。本文通过对本例患者的临床分析，结合国内外文献复习，探讨DVT高危孕产妇是否需要预防性抗凝治疗及具体治疗方法，以期对今后妊娠合并下肢VTE患者的诊治和预防提供借鉴。

1 病例报告

患者 女，34岁，孕4产1，末次月经2018年2月20日，主因停经39周，发现下肢静脉血栓2 d，不规律腹痛6 h，于2018年11月14日入院。患者自诉孕前测血压偏高，最高达 140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），孕期定期监测血压，未见明显升高。2个月前患者无诱因出现左下肢肿胀，未在意。2 d前因左下肢肿胀加重就诊于当地医院，行血管彩色超声发现左下肢静脉血栓，建议转入吉林大学第二医院（我院）。6 h前出现不规律腹痛，腹痛间隔1～2 h，持续20～30 s。既往史：2008年于当地医院行剖宫产手术，产褥期发现左下肢静脉血栓，于吉林大学第一医院行导管溶栓治疗后好转。剖宫产1次，人工流产2次。家族史：外祖母、外祖父、父亲及舅舅均有血栓病史。查体：体温36.5℃，脉搏80次/min，呼吸18次/min，血压138/90 mmHg。双下肢肿胀，无疼痛，无潮红，双下肢皮温无差别。产科检查：宫高32 cm，腹围105 cm，胎心140 次/min，胎动可及，头位，不规律宫缩，持续 20～30 s，间隔1～2 h。内诊：宫颈居中，质中，宫颈管消退30%，宫口未开，胎先露为坐骨棘上3 cm，胎膜未破。胎心监护：反应型。辅助检查：总胆固醇5.49 mmol/L，三酰甘油3.68 mmol/L，纤维蛋白原 5.05 g/L，D-二聚体 2.87 μg/mL，纤维蛋白（原）降解产物8.7 μg/mL，余化验未见明显异常。双侧下肢静脉彩色超声：双侧股总、胫前、胫后静脉血流自然充盈，压之能闭合；双侧髂总、髂内、髂外静脉因气体干扰显示不清；左侧下肢股浅静脉内可见低回声，压之不闭合，宽约0.45 cm，左侧下肢腘静脉可见宽约0.42 cm低回声，左侧下肢肌间静脉丛静脉可见宽约0.48 cm低回声；右侧下肢肌间静脉丛之一可见宽约0.6 cm低回声，压之不闭合。影像诊断：双侧下肢DVT。初步诊断：孕4产1，孕39周，纵产式，枕左前位（LOA），先兆临产，妊娠合并慢性高血压，妊娠合并子宫瘢痕，双下肢DVT。入院后监测胎心、胎动，监测血压，绝对卧床休息，双下肢抬高，禁止揉捏双下肢。请血管外科会诊建议产前植入滤网。但患者因已出现规律宫缩，持续40 s，间隔3～4 min，产科彩色超声提示子宫下断厚度约0.15 cm，随时可能出现子宫破裂，患者及家属拒绝先植入滤网，要求立即行剖宫产术。于2018年11月15日全身麻醉下行子宫下段剖宫产术，娩出一健康女婴，后转入重症监护室（ICU），术后阴道出血不多，24 h后给予利伐沙班15 mg，2次/d，口服。术后第1天复查凝血功能：纤维蛋白原 5.05 g/L，D-二聚体 1.52 μg/mL，纤维蛋白（原）降解产物11.1 μg/mL。双下肢水肿给予呋塞米静脉推注。术后第2天患者双下肢水肿减轻，腹部剖宫产切口愈合良好，无不适主诉，患者及家属要求出院。告知患者出院风险仍坚持出院，嘱患者继续抗凝治疗，复查下肢血管彩色超声，卧床休息，下肢抬高，禁止揉捏双腿。随访：患者口服利伐沙班1个月后复查下肢静脉彩色超声示陈旧性血栓，继续口服利伐沙班2个月后复查血栓无漫延或扩大，症状明显减轻，水肿消失，现口服中药调理。

2 讨论

VTE是指血液在静脉腔内不正常凝集形成栓子，阻塞静脉腔，导致静脉回流障碍，是孕期严重并发症之一，对母婴危害极大[1]。VTE包括PE和DVT。下肢DVT是最常见的VTE类型，妊娠期DVT最常见于左下肢，其中70%～90%发生在髂股静脉[2]。而有研究发现，辅助生殖技术诱发排卵后发生VTE的病例中约71%的患者发生于锁骨下静脉和颈静脉[3]。妊娠妇女 VTE 的发病率为（0.7～1.2）/1 000，是非妊娠妇女的5倍左右，这种风险在产后增加到20倍。James等[4]研究估计妊娠相关静脉血栓栓塞的死亡率为每10万次分娩大约1.1例死亡。有研究发现，围生期DVT约1/3发生在妊娠期，2/3发生在产褥期。妊娠期每个时段均可发生DVT，以妊娠晚期为多，产褥期2周内发病最多，最迟可达产后6周[5]。本例患者于妊娠晚期出现下肢肿胀，前次DVT于产褥期发生，均与报道符合。

1856年Virchow提出，血管壁的损伤、血流的改变和血液的高凝固性是血栓形成的主要原因。这种病理生理学概念今天仍然有效。此外，家族史、肥胖、既往DVT、长期卧床和妊娠期高血压疾病等均是VTE的高危因素。而本例患者既往产褥期DVT，行溶栓治疗后再次复发，妊娠合并慢性高血压，外祖母、外祖父、父亲及舅舅均有血栓病史，考虑家族性血栓病史，分析原因与遗传性凝血功能异常有关，可能为家族性缺乏某种抗凝因子，如抗凝血酶Ⅲ、蛋白质S、蛋白质C等天然抗凝蛋白缺乏以及凝血因子ⅤLeiden基因突变等[6]。家族性VTE发病率低，但在家族内密集发病，复发率高。无论血栓形成倾向的存在，VTE的阳性家族史将VTE的风险增加2～4倍，而女性患有血栓形成倾向和VTE家族史的风险增加始于妊娠早期[7]。有文献报道，DVT高危孕产妇是指伴有反复发生的VTE（＞1次）、不明原因或雌二醇相关的VTE、单次VTE伴血栓形成倾向体质或血栓栓塞家族史的孕产妇[8]。本例患者既有家族性血栓栓塞史，患者本人有既往DVT史，属于高危孕产妇，但妊娠期未提高警觉，早做预防抗凝治疗或可减少此次妊娠再次复发的风险。

该病常缺乏典型的症状、体征，一般不易察觉，且妊娠晚期孕妇下肢生理性肿胀常会掩盖DVT的部分症状，使许多孕妇忽略本病，导致不良后果，临床医师要注意鉴别，减少下肢静脉血栓脱落致PE以致孕产妇死亡这样的不良结局。DVT最常见的症状是患肢疼痛、肿胀，患肢周径较健侧增粗。静脉造影为诊断DVT的金标准，但因为是有创操作，患者不易接受，而下肢静脉彩色超声对患者及胎儿无影响，特异度高且方便、无创，易为患者接受。血浆D-二聚体水平是反映机体新鲜血栓形成或纤溶系统亢进的指标，但孕妇随着妊娠进程的进展血浆D-二聚体生理性代偿增加，妊娠早期D-二聚体平均值为（1.1±1.0）μg/mL，略高于成人参考值，但妊娠晚期D-二聚体平均值为（2.2±1.6）μg/mL，约为成人参考值的 2.2倍。超声检查阳性的女性D-二聚体平均值为（2.6±2.0）μg/mL，高于妊娠晚期的超声检查阴性女性（2.2±1.6）μg/mL，当 D-二聚体设定为 3.2 μg/mL 时，超声检查阳性的女性阳性预测值为7.4%，阴性预测值为95.5%[9]。血D-二聚体水平特异度差，不能单独用于DVT的诊断，妊娠期D-二聚体值正常并不能除外VTE。本例患者血D-二聚体始终小于3.2 μg/mL，但彩色超声证实确实存在DVT。

第9版ACCP循证临床实践指南推荐：建议使用低分子肝素预防和治疗孕妇VTE，而不是普通肝素（UFH）。有证据表明，低分子肝素使孕妇患骨质疏松症、肝素诱导的血小板减少症的风险低于普通肝素[10-11]。香豆素类药物如华法林能透过胎盘，可能导致胎死宫内和胎儿畸形等，最常见的是胎儿华法林综合征，妊娠妇女一般禁用，但有研究表明华法林仅在妊娠6周之前使用，之后用肝素替代或可降低胎儿华法林综合征发生的风险[12]。但香豆素类药物在乳汁中分泌极少，且婴儿消化道对其基本不吸收，不会影响婴儿的凝血功能，因此，哺乳期可用[13]。对于急性VTE孕妇，建议抗凝药至少维持至产后6周，最短治疗总时间为3个月。至少在分娩或剖宫产（或预期的椎管内麻醉时间）前24 h停用低分子肝素。孕妇避免使用口服直接凝血酶（如达比加群）和抗Ⅹa（如利伐沙班、阿哌沙班）抑制剂。妊娠是溶栓治疗的相对禁忌证，虽然无明确证据表明常用的溶栓药物如链激酶、尿激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂（阿替普酶）有致畸作用，但溶栓的主要风险是产时或产后出血，所以一般用于发生大面积PE危及生命经肝素抢救无效时。放置下肢静脉滤器（IVCF）可减少PE的发生，但长期放置会增加下腔静脉阻塞和较高的深静脉血栓复发率的风险，所以要严格按照IVCF置入指征，建议选择放置可回收或临时性IVCF[14]。

对于既往血栓形成的女性是否应该在妊娠期间接受预防治疗，尚未达成共识。既往VTE史包括DVT和PE，对于非妊娠患者来说，均是在停止抗凝治疗后再发静脉血栓栓塞的公认危险因素。既往VTE史的女性在随后的妊娠中具有较高的VTE风险，但复发率的估计值为0～13%。而Brill-Edwards等[15]的前瞻性研究中复发的风险较低（2.4%），所以并不支持所有既往有VTE史的患者均应接受产前抗凝预防治疗的说法。但Pabinger等[16]的研究中复发的风险为4%，De Stefano等[17]的研究显示，妊娠相关的VTE复发率在妊娠期为5.8%，在产褥期为8.3%，均高于Brill-Edwards等的研究。第9版ACCP指南建议对所有既往VTE的孕妇，产前均应使用中等量低分子肝素或维生素K拮抗剂预防6周，有家族性血栓史的女性患有血栓形成的风险增加始于妊娠早期，因此预防应从妊娠早期开始。对于产后预防，用维生素K拮抗剂替代低分子肝素，治疗的目标是国际标准化比值（INR）为2.0～3.0，但蛋白质C或S缺乏的患者有发生华法林诱导的皮肤坏死的风险[7]。但有学者指出，VTE预防可能会带来更多的伤害而不是益处。大多数住院患者的临床VTE风险等于或低于低分子肝素的出血风险[18]。对于本例患者，既有阳性家族血栓史，又有既往产褥期VTE史，产后该患者口服利伐沙班3个月，随访复查至今，下肢静脉血栓虽未消失，但并无进展及扩大。所以本文笔者认为对于VTE高危型孕产妇，适当的抗凝预防治疗还是利大于弊，产褥期格外需要重视。且如今剖宫产率的增加，更提高了术后VTE发生的风险，因此产前的评估、产后的严密观察以及适当的抗凝治疗可以减少妊娠相关的复发性VTE率。