辅助生殖妊娠并发子痫前期相关因素研究进展

刘莹，王晨虹

妊娠期高血压疾病是世界范围内造成母婴死亡的主要原因之一，约占全世界所有孕产妇死亡人数的14%，而子痫前期是妊娠期高血压疾病的常见类型，常导致不良妊娠结局的发生，全球子痫前期发病率约为2%～8%[1-2]。随着生育年龄推迟、社会压力增加、环境污染等多种因素影响，世界范围内不孕症人群逐年增加，我国不孕不育率达到12.5%～15.0%左右，社会对辅助生殖的需求也在不断上升，其安全性一直是人们关注的重点。研究发现辅助生殖妊娠后子痫前期的风险增加，辅助生殖治疗的不孕症女性同时受各种不孕因素和复杂的助孕技术的影响，这些因素都可能增加子痫前期风险[3]。现从不孕因素、控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）相关的内源性激素环境、体外受精（IVF）等方面对子痫前期相关因素进行综述，为预防子痫前期及母婴保健工作提供参考依据，以期为辅助生殖技术（ART）提供更安全的策略。

1 女性不孕因素与子痫前期

1.1 子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）育龄女性发生EMs的概率达10%～15%，其中有30%～50%女性合并不孕症，更多的EMs合并不孕症的女性通过ART获得妊娠[4]。近年关于EMs和子痫前期的研究结论不一。加拿大一项回顾性研究认为EMs未增加子痫前期风险[5]。Benaglia等[6]对通过IVF妊娠的239例EMs性不孕患者和239例男性因素及不明原因性不孕患者进行回顾性分析，发现EMs并未增加IVF妊娠发生子痫前期的风险。

但也有学者发现EMs患者发生子痫前期的风险增加。Berlac等[7]对1997—2014年丹麦19 331例患有EMs的单胎初产妇进行分析，发现其患重度子痫前期的风险较高（OR=1.7，95%CI：1.5～2.0）。台湾地区一项大样本研究表明，EMs是子痫前期一个独立且重要的危险因素（OR=2.27，95%CI：1.76～2.93）[8]。Glavind等[9]对1 213例单胎妊娠的EMs女性研究证实，EMs是子痫前期的重要危险因素，无论是否使用ART，EMs患者发生子痫前期的风险都会增加。目前的研究倾向于认为EMs是子痫前期的危险因素，而EMs是否增加ART妊娠患者子痫前期的风险仍不确定，需要更多大样本研究证实。

1.2 多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）PCOS是育龄期女性最常见的内分泌疾病，发病率高达15%～20%。PCOS是无排卵性不孕的常见原因，PCOS患者通过促排卵及IVF等技术获得妊娠的比例增加，近年研究发现PCOS患者出现妊娠期并发症（如子痫前期）的风险明显增加。关于PCOS患者妊娠期并发症的荟萃分析显示，PCOS患者发生子痫前期的风险明显增加[10-12]；Palomba等[11]研究认为PCOS患者发生妊娠期高血压和子痫前期的风险增加了3～4倍。意大利一项前瞻性队列研究调整了主要的混杂因素[体质量指数（BMI）、胎次、多胎妊娠、ART和妊娠前疾病等]后证实，与健康对照组相比，PCOS女性患子痫前期的风险增加（8%vs.2%，P=0.031）[13]。

另有学者研究发现在IVF-胚胎移植（ET）妊娠后，患有PCOS的女性发生子痫前期风险增加。Reismullerova等[14]研究认为PCOS是IVF后单胎妊娠发生子痫前期的危险因素。Sterling等[15]对接受新鲜胚胎移植的394例单胎妊娠孕妇进行回顾性分析发现，与非 PCOS患者（n=323）相比，PCOS患者（n=71）发生妊娠期高血压和子痫前期的风险更高（OR=4.25，95%CI：1.94～9.32）。对于 PCOS 女性发生子痫前期风险增加的病理生理学机制尚不完全清楚。PCOS的特征，如高雄激素血症、肥胖、胰岛素抵抗和代谢异常都可能增加子痫前期的风险。

1.3 孕前高BMI在女性不孕因素中，排卵障碍和不明原因性不孕约占50%，其中很大一部分直接或间接地与肥胖有关。肥胖与各种生殖并发症有关，包括排卵障碍、不孕、流产风险增加以及母婴不良结局，母体高BMI与子痫前期关系密切。有研究认为孕前超重和肥胖是子痫前期的独立危险因素[16]。台湾一项研究表明，孕前超重或肥胖的女性患子痫前期的风险增加了3.7～7.9倍[17]。

Dayan等[18]研究发现，在调整了年龄、胎次、PCOS等混杂因素后，与正常体质量妊娠妇女相比，IVF妊娠的肥胖女性发生子痫前期风险增加4.5～7.0倍；认为超重或肥胖会增加子痫前期的风险，而IVF会进一步加重这种风险，证实了孕前高BMI和IVF对子痫前期发病风险存在联合作用[19]。因此，建议在IVF前进行饮食和体质量管理，以达到最佳的体质量，不仅能提高IVF妊娠率，还可以降低子痫前期风险，避免孕产妇和新生儿不良结局的发生。

2 IVF与子痫前期

2.1 多胚胎移植随着ART的广泛应用多胎妊娠发生率明显增加，多胎妊娠较单胎更易引起子痫前期、子痫、HELLP综合征等不良妊娠结局。Francisco等[20]研究认为双胎妊娠发生子痫前期的相对风险是单胎妊娠的3倍。

为评估ART与多胎妊娠子痫前期的关系，Erez等[21]对2 628例自然双胎和IVF双胎妊娠进行回顾性队列研究，结果显示对于初产妇及年龄＜35岁的孕妇，IVF是双胎妊娠发生子痫前期的独立危险因素。Sazonova等[22]对瑞典2002—2006年间分娩的IVF双胎妊娠产妇（n=991）和同时期2次IVF单胎妊娠产妇（n=921）研究发现，与2次IVF单胎妊娠产妇相比，IVF双胎妊娠者发生子痫前期的风险增加一倍（aOR=2.64，95%CI：1.81～3.68）。因此 IVF单胚胎移植可以降低双胎妊娠子痫前期发生风险。最近的一项回顾性队列研究显示，3 518例双胎妊娠者中，自然受孕双胎子痫前期发病率为7.6%（250/3 053），IVF双胎子痫前期发病率为13.8%（64/465），证实子痫前期在IVF双胎中比在自然双胎中发病率高（OR=1.81，95%CI：1.50～2.17）[23]。

目前已认识到在ART中减少多胎妊娠的必要性。选择性单胚胎移植（elective single embryo transfer，eSET）可以简单地避免多胎妊娠的并发症，如子痫前期、流产、早产等。2005年英国人类受精和胚胎管理局（HFEA）委托报告《一次一个孩子：减少IVF后的多胞胎》，该报告将IVF的成功定义为体质量正常的健康足月婴儿的诞生，旨在减少多胚胎移植[24]。

2.2 卵母细胞捐赠（oocyte donation）1983年澳大利亚首次报道卵母细胞捐赠用于IVF，其已成为现代辅助生殖治疗的重要组成部分。2013年欧洲26个国家通过卵母细胞捐赠妊娠约4万例，占欧洲辅助生殖周期的5.8%[25]。

Blázquez等[26]一项荟萃分析认为，卵母细胞捐赠比自体卵母细胞（autologous oocyte，AO）IVF发生子痫前期的风险高出3倍。另一项荟萃分析进一步证实，与其他ART或自然受孕相比，卵母细胞捐赠妊娠发生子痫前期的风险显著增加，且在单胎和多胎妊娠中发生风险相似[27]。Sites等[28]研究发现，在单胎妊娠中，卵母细胞捐赠妊娠发生子痫前期的风险是自体卵母细胞IVF的2.69倍。同样地，在双胎妊娠中，卵母细胞捐赠妊娠发生子痫前期风险也高于自体卵母细胞IVF和非IVF双胎妊娠[29]。最近Giannakou等[30]对58项关于子痫前期危险因素的荟萃分析进一步进行分析，发现唯一具有可靠的证据表明与子痫前期相关的非遗传风险因素是卵母细胞捐赠。另有研究认为双配子捐赠（卵母细胞和精子捐赠）发生子痫前期的风险高于单卵母细胞捐赠者[31]。可见，目前大多数研究支持卵母细胞捐赠作为子痫前期发生的独立危险因素。

2.3 冷冻胚胎移植（frozen embryo transfer）研究发现与新鲜胚胎移植相比，冷冻胚胎移植的围生结局有所改善，包括妊娠率和活产率增加，早产率降低和低出生体质量儿减少，降低卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）；但也发现子痫前期的风险增加[32]。

研究发现，在自体卵母细胞IVF的单胎妊娠中，冷冻胚胎移植者的子痫前期发生率高于新鲜胚胎移植（7.51%vs.4.29%，OR=2.17，95%CI：1.67～2.82）[28]。另有研究证实冷冻胚胎移植后的双胎妊娠比新鲜胚胎移植有更高的子痫前期风险[33]。Barsky等[34]对玻璃化冷冻保存方法进行分析发现，与新鲜胚胎移植（n=289）相比，玻璃化冷冻保存的胚胎移植（n=109）可使自体卵母细胞单胎妊娠的子痫前期风险增加3.1倍。最近的一项荟萃分析进一步证实选择性冷冻胚胎移植后妊娠发生子痫前期的风险高于新鲜胚胎移植（RR=1.79，95%CI：1.03～3.09）[35]。

3 与COH相关的母体激素环境

有研究认为促性腺激素刺激的多卵泡发育和胚胎植入前性类固醇激素的超生理水平的产生可能是导致子痫前期风险增加的独立危险因素。

3.1 雌二醇（estradiol，E2）研究发现ART周期后子痫前期发生率的增加与着床期E2水平升高有关。Imudia等[36]研究发现在新鲜胚胎移植的单胎妊娠COH期间，与血清E2水平较低（低于90%）的患者相比，E2峰值升高（＞3 450 pg/mL）的患者发生子痫前期的风险增加了5倍。Royster等[37]研究发现在IVF单胎妊娠hCG给药当天，与E2水平低于90%的患者相比，E2峰值升高的患者发生重度子痫前期的概率增加了2倍。

已证明E2在绒毛滋养细胞的形态和功能分化以及调节子宫胎盘血流中发挥关键作用。与妊娠晚期相比，妊娠早期E2水平较低，这可能是细胞滋养细胞侵袭子宫螺旋动脉的正常进展所必需的。hCG给药当天E2峰值升高，可能导致螺旋动脉畸形重构和滋养细胞异常侵袭，导致子痫前期[36]。

3.2 人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）Asvold 等[38]对挪威 1996—2010年间2 405例IVF单胎妊娠的孕妇进行了一项前瞻性队列研究，检测ET后第12天母体血清hCG浓度，并评价其与子痫前期风险的关系。结果显示，hCG浓度低于50 IU/L的女性发生子痫前期和重度子痫前期的风险明显增加。另一项研究认为在妊娠前3个月，与低水平的hCG（＜25%）相比，高水平的hCG（＞75%）与子痫前期风险降低有关（OR=0.3，95%CI：0.1～0.9）[39]。Morse 等[40]对 360 例 IVF 单胎妊娠活产的产妇研究发现，在孕早期hCG升高（＞75%）与妊娠期高血压和子痫前期间没有相关性。

hCG在导致子痫前期的病理生理过程中起重要作用。hCG是由胎盘滋养细胞合成，同时hCG刺激滋养细胞侵袭和胎盘发育。孕妇妊娠早期血清hCG浓度低可能提示滋养细胞增殖或侵袭异常，导致胎盘发育受损，从而参与子痫前期的发生。

3.3 孕激素（progestin）有学者对ART妊娠且补充地屈孕酮至妊娠16周的初产妇进行前瞻性研究，结果显示，与自然妊娠且未补充孕激素的初产妇相比，ART妊娠的妊娠期高血压发生率显著降低（1.7%vs.12.9%，P=0.001）[41]。另一项回顾性队列研究比较了ART妊娠孕激素补充至妊娠14～16周（n=570）和年龄匹配的自然妊娠（n=570）的妊娠结局，发现ART妊娠子痫前期发生率显著降低（8.4%vs.14.2%，P＜0.05），证实了ART后孕早期补充孕酮可以降低子痫前期的风险[42]。Schindler等[43]认为妊娠早期至妊娠37周口服30～40 mg/d地屈孕酮可以预防妊娠期高血压或子痫前期。

4 结语

综上所述，研究已发现在辅助生殖妊娠中众多因素参与子痫前期的发生、发展，使辅助生殖治疗的女性面临更高的子痫前期风险。但仍有部分因素与子痫前期的关系尚未明确，如EMs、受精方式（常规IVF或者胞浆内单精子注射）等，未来需要更多相关方面的临床研究。辅助生殖的目的不仅在于使患者成功受孕，最重要的是在保证母亲健康情况下分娩健康的婴儿，因此早期筛查子痫前期危险因素、早期预防至关重要。对子痫前期相关危险因素的分析，将有助于为辅助生殖治疗提供更安全的临床策略。