钙在产科中的应用进展

薛红芳 ，董渠龙 ，陈娟，邢静

钙是无机盐矿物质的一种，对人体骨骼系统生长发育和维持人体正常生理功能具有重要作用，由于其在人体内质量占比＞0.01%，故属于人体必需的常量元素。人体中99%的钙储存于骨骼和牙齿中，其余的钙则以离子的形式游离于全身的血液、肌肉和细胞内液中，骨骼系统中的钙对保持人体的正常骨性组织结构至关重要[1]，离子钙则可参与血管和肌肉节律性地舒张和收缩，作为第二信使进行细胞应答以及作为凝血因子参与外源性凝血等。孕产妇是一类特殊人群，正常妊娠既要保证胎儿拥有良好生长发育情况，还要使母体生理功能处于正常、平稳的状态。对于孕妇而言，钙不仅是母体保持正常身体机能所必需的元素之一，还是胎儿生长发育的重要矿物质，尤其是对胎儿骨骼系统的发育至关重要，如果妊娠期缺钙，容易出现胎儿生长受限（FGR）等[2-3]。近年，随着医学的不断发展和进步，钙在产科中的应用不再局限于单单提供胎儿生长发育所必需的矿物质，而且在预防早产、预防和治疗妊娠期高血压疾病及产后出血、预防妊娠期糖尿病等产科疾病中也具有较好的应用价值。

1 钙在胎儿生长发育中的作用

钙是胎儿生长发育过程中极其重要的矿物质之一，尤其是胎儿的骨骼系统发育需要从母体中摄入大量的钙。在妊娠中晚期，伴随胎儿生长发育的加速，胎儿对钙的需求量会显著增加[4]。研究表明，胎儿的生长发育主要依靠胎盘主动运输钙、磷等矿物质，而胎儿血清矿物质调节依赖于甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）和 PTH 相关蛋白（PTHRP），其中 PTH介导的钙代谢对胎儿骨骼发育乃至全身发育最重要[5]，若妊娠期出现钙缺乏则会影响胎儿的生长发育。一项纳入了1 568例中国各地孕妇的研究表明，随着孕周的增长孕妇越容易出现血清钙水平的生理性下降，而且在那些出现FGR的孕妇中观察到其血清钙水平明显下降[6]，这种现象或许可以用Hiersch等[7]的研究结果来解释，即妊娠期钙等营养元素摄入不足可能导致胎儿在宫内发育达不到其生长潜能，从而出现FGR。Scholl等[8]的临床研究则进一步表明，钙以及与钙吸收密切相关的25-羟维生素D摄入与胎儿的体质量、身长和头围发育密切相关，如果妊娠期出现钙和25-羟维生素D摄入不足，母体钙代谢处于异常状态，会增加低出生体质量儿的发病风险，若钙和25-羟维生素D摄入不足同时伴随血PTH升高，小于胎龄儿的发生率会增加2～3倍。另外，最近的一项研究表明，钙离子参与的钙结合蛋白S100B很可能成为一种新型、简便、无创的预测胎儿大脑发育的营养因子或预测高危胎儿（如妊娠期高血压疾病、FGR、胎儿宫内急慢性缺氧等）大脑损伤的一种神经生物分子，说明钙很可能对胎儿大脑的发育和功能是极其重要的[9]。目前，人民卫生出版社出版的《妇产科学》第9版教科书建议从妊娠中期开始，正常孕妇每日应至少摄入250～500 g奶制品以及补充600 mg钙，若孕妇同时合并下肢肌肉痉挛等情况，考虑机体有可能处于钙缺乏状态，应补充钙剂600～1 500 mg/d[10]。

2 钙在预防早产中的作用

由于早产儿机体各个脏器尚未完全发育成熟从而严重威胁着新生儿健康，因此，早产是新生儿死亡率和发病率的主要原因，且孕周越小预后越差，所以临床上不少先兆早产和早产临产的孕妇都有保胎、延长孕周的必要，且早产儿的结局与产科干预的时机有关，尤其是妊娠34周之前的先兆早产和早产临产孕妇通过保胎延长孕周临床获益明显，尽早进行产科干预可明显降低新生儿死亡率和感染率[11-13]。硫酸镁是我国常用于抑制宫缩的保胎药，其作用机制是镁离子直接作用于子宫平滑肌，拮抗钙离子对子宫的收缩作用，有较好的抑制宫缩的作用，且最近研究认为，硫酸镁可降低妊娠32周前早产儿脑瘫的发病风险和严重程度，所以推荐妊娠32周前先兆早产和早产临产孕妇常规应用硫酸镁，既可为促胎肺成熟和转诊至上级医疗机构赢得时间，又能对胎儿中枢神经系统起保护作用[14-15]。但硫酸镁的有效浓度和中毒浓度极其接近，临床上硫酸镁使用不慎很容易引起硫酸镁中毒，导致孕妇出现骨骼肌运动受限、呼吸抑制甚至心脏骤停，胎儿宫内缺氧[16]。钙是解救硫酸镁中毒的特效药，因此临床上在使用硫酸镁时必须提前准备好钙，其目的是在发现硫酸镁中毒时，可以保证钙迅速进入体内竞争性地与神经受体相结合，拮抗镁离子，发挥正性肌力作用，逐渐缓解并解除硫酸镁中毒症状。其使用方法是将1 g葡萄糖酸钙缓慢静脉注射于孕妇体内，多在几分钟内便可起效。

另外，孕期补充钙剂对降低早产风险可能有潜在益处。Heidkamp等[17]在研究妊娠期营养补充与出生结局时发现，孕期补充钙剂可以降低12%的早产发生率，提示钙在预防早产中有一定的作用。

3 钙在妊娠期高血压疾病中的应用

妊娠期高血压疾病是妊娠与血压升高并存的一类疾病，包括妊娠期高血压、子痫前期和子痫等，是孕产妇死亡的四大原因之一，同时也是导致FGR、胎儿宫内急慢性缺氧、胎盘早剥等产科疾病的常见原因，严重威胁着孕产妇和胎儿安全。目前妊娠期高血压疾病的病因并不明确，但不少研究表明钙与妊娠期高血压疾病关系密切：一方面据文献报道，钙摄入不足容易出现低钙血症，增加了孕妇患高血压疾病的风险[18-19]；另一方面，近些年的研究认为孕期补钙可预防妊娠期高血压疾病的发生[20-21]。2016年《柳叶刀》在发表的文章《Pre-eclampsia》一文中提到孕期补充钙剂很可能对预防子痫前期的发生有益[22]。2017年Khaing等[23]的荟萃分析指出，孕期补充钙剂可有效地降低子痫前期的发病率，从而起到预防妊娠期高血压疾病的目的。2018年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的临床指南中建议孕期通过补钙预防子痫前期及其相关并发症[24]。2018年《妇产科学》第9版则结合中国国情实际，建议具有发生妊娠期高血压疾病高危因素的孕妇通过补钙预防该病的发生，其中低钙摄入的孕妇妊娠期可每日补充1.5～2 g钙，以预防子痫前期或者子痫的发生[10]。但需要说明的是，虽然目前国内外研究均认为妊娠期适当补充钙剂可以一定程度上预防妊娠期高血压疾病的发生，但是其作用机制尚未阐明，需要进一步研究以明确。

4 钙在产后出血中的应用

产后出血是指胎儿娩出后的24 h内，阴道分娩者出血量≥500 mL，剖宫产者出血量≥1 000 mL，是孕产妇死亡的四大原因之首[25]。产后出血最常见的原因是子宫收缩乏力，因此良好的子宫收缩可有效地预防产后出血或阻止产后出血的进一步恶化[26]。钙可以有效调节子宫收缩，从而改变子宫出血状态。研究表明，低钙血症可导致子宫收缩乏力，不仅容易导致难产，而且会增加产后出血的可能[27]。而临床上常用钙剂预防或治疗产后出血，其作用主要有两方面：一方面补充钙剂可增加血钙浓度，有效增强子宫平滑肌收缩，从而预防产后出血或者治疗因宫缩乏力导致的产后出血[28]；另一方面，产后出血容易使机体损失部分凝血因子从而造成凝血功能障碍，进一步加重出血倾向，而钙离子本身就是凝血因子Ⅳ，参与启动外源性凝血机制，产后出血的孕产妇及时补充钙剂有助于维持其正常的凝血功能，从而防止因凝血因子缺乏引起的出血不止[29]。另外，对于产后出血量多需要及时输血纠正贫血的产妇，由于血液制品中加入了枸橼酸盐以起到抗血制品凝固作用，所以在输血量较多时，大量的枸橼酸盐易与体内的钙离子结合，引起严重的低钙血症，出现子宫收缩乏力、血压改变等不良反应，所以对于需要输血的产后出血患者及时补充钙剂可预防大量输血导致的低钙血症，从而提高孕产妇输血的安全性[30]。

5 钙在妊娠期糖尿病中的应用

妊娠期糖尿病是指孕前糖代谢正常，妊娠期才出现的糖尿病，主要原因是妊娠中晚期胎盘分泌大量拮抗胰岛素样组织。过去多认为妊娠期糖尿病主要与年龄、肥胖和遗传有关，而近些年的研究表明，钙的摄入与妊娠期糖尿病的发病存在关联。Kozlowska等[31]的研究表明，妊娠期糖尿病患者中处于钙缺乏状态的比例为52.3%，1型糖尿病患者处于钙缺乏状态的比例则高达61.6%，而正常孕妇处于钙缺乏的比例只有28.6%，提示妊娠期钙缺乏可能会增加孕妇罹患妊娠期糖尿病的风险。一项包含3 414名孕妇的大样本研究发现，围生期摄入高钙低脂食物（如奶制品、全谷物类食物）可降低妊娠期糖尿病的发生风险[32]。目前钙对妊娠期血糖影响的作用机制尚不明确，但是研究表明妊娠期糖尿病患者血清中25-羟维生素D水平低于正常，且25-羟维生素D有望成为预测妊娠期糖尿病的潜在物质[33]，而25-羟维生素D主要影响钙的代谢，所以钙的稳态与妊娠期糖尿病之间似乎存在关联，查阅相关文献，这一关联可能与钙离子调节血管平滑肌的收缩和舒张从而维持正常的心血管状态有关[34-35]，当然这一推测还需要可靠的试验研究证实。

6 结语

综上所述，钙不仅可以为胎儿的生长发育提供必需的物质基础，还可以对早产、妊娠期高血压疾病、产后出血和妊娠期糖尿病等产科疾病起到预防或治疗作用，而这些疾病是产科的常见病和多发病，关系着母子的健康和安危，因此钙在产科的应用前景可观，值得引起产科医师的高度重视。需要说明的是，目前钙在这些疾病中的作用机制并未完全阐明，但是其作用效果却是客观实在的，相信在医学迅猛发展的今天，钙的作用机制会日渐明确，以为妊娠期科学使用钙剂提供理论依据。