肝门胆管癌外科治疗进展

胡杨科，王珂，吴胜东，黄静，陆才德

（1.宁波大学医学院 外科，浙江 宁波 315211；2.宁波市医疗中心李惠利东部医院 肝胆外科，浙江 宁波315000）

肝门胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）是指发生于肝总管、左右肝管及其汇合部的黏膜上皮恶性肿瘤，也称Klatskin瘤[1]。不同于肝细胞肝癌，HCCA易向胆管壁透壁性浸润和垂直侵犯周围肝组织，常伴有不同程度的肝实质、门静脉及肝动脉侵犯，加之HCCA对放化疗敏感性不高，所以患者总体预后较差。近年来随着影像学及围术期处理的进步、手术方式的改进以及新辅助放化疗联合肝移植的应用，HCCA患者预后有了明显改善。本文关于HCCA外科治疗现状及进展做一综述。

1 HCCA分型与分期

临床上最常用的HCCA分型是Bismuth-Corlette分型[2]，包括四型：I型，肿瘤累及肝总管；II型，累及左右肝管汇合部；IIIa、IIIb型，累及肝总管、汇合部的基础上伴有左肝管或右肝管的侵犯；IV型，肿瘤侵犯肝总管和汇合部，同时累及左右肝管。该分型对手术方式的选择具有指导意义，但未涉及到血管浸润和淋巴结转移情况而不能用来判断肿瘤是否可切除。

美国癌症联合委员会（AJCC）第8版指南更新重新修订了HCCA的TNM分期，其中T4分期中将Bismuth IV型移除，依据是有研究表明Bismuth IV型患者R0切除术后，生存率与Bismuth I～III型相比无明显差异，将IV型从T4中移除后，T3和T4患者远期生存率有了显著差异[3-4]。N分期中第7版是依据淋巴结转移部位的远近来评定N分期，后不断有学者通过临床研究[5-7]指出，相较于淋巴结转移部位的远近，转移淋巴结的数量能更好的预测预后，据此N1重新定义为1～3枚转移淋巴结阳性，N2定义为4个或4个以上淋巴结阳性。M分期中，腹主动脉旁、下腔静脉旁、肠系膜上动脉和（或）腹腔干淋巴结转移定义为由N2划入M1分期[8]。由于AJCC分型是基于病理结果的分期系统，所以在临床上更多的优势用于预后的判断。

MSKCC T分期系统是根据肿瘤范围、门静脉及肝动脉侵犯、肝叶萎缩这三个因素将肝门部胆管癌成三期[9]。该分期系统在可切除性以及预后判断方面均优于Bismuth-Corlette分型，但缺点是未体现淋巴结转移和远处转移这两个重要因素。

2 术前评估

影像学检查是最重要的评估手段，多排螺旋CT能够确定肿瘤位置和大小及与周围组织的关系，在动静脉侵犯评估中有明显优势[10]。MRI及MRCP可以清楚地显示胆道受侵范围情况，但评估血管侵犯时准确性较低[11]。近年来，三维重建技术迅速发展，将二维评估模式变成三维立体可视化模型，能够更加清晰地显示肿瘤与肝叶、血管、胆道的空间分布及相互位置关系，实现肝门部胆管癌可切除性的精确立体评估[12]。PET-CT的作用目前仅局限于发现淋巴结转移及远处转移，然而炎症的存在会引起假阳性，但近年来也由学者提出PET-CT利用最大标准化摄取值（SUVmax）在HCCA预后评估及肿瘤复查检测中具有优势[13]，但仍需进一步临床研究证实。

3 术前胆道引流（PBD）

HCCA患者常以梗阻性黄疸为主要临床表现，且多数为中重度黄疸。而黄疸的持续存在不仅会抑制肝脏再生，同时可以诱发凝血功能障碍，增加了术中术后出血和肝功能衰竭的风险，但PBD也会带来胆漏、出血、胰腺炎等风险，所以是否需要PBD是HCCA术前准备时必须面临的一个问题[14]。近年研究发现术前PBD通过减黄可以降低术后并发症发生率，但在降低术后死亡率及提升远期生存率上并无明显作用[15-16]。目前认为，黄疸时间大于两周、胆管炎、重度黄疸、肾功不全或是重度营养不良、术前需要行门静脉栓塞、预留肝体积小于40%均是术前PBD的适应证[15，17-18]。此外，田伏洲等[19]认为当年龄×3+TBIL数值大于450时，需要行PBD。赵帅等[20]对于术前总胆红素≥340 μmol/L，术中可能会进行大范围肝切除时，推荐术前减黄。在引流方式的选择上，经皮经肝穿刺胆道引流术（PTCD）和内镜下鼻胆管引流术（ENBD）作为目前最常用的减黄手段，最新的一些临床研究及荟萃分析显示：PTCD仍是HCCA患者减黄较好的选择，相较于ENBD减黄效率高（尤其是在III、IV型患者中可通过多根置管提供较大范围的引流），胆管炎发生率低，操作简单，再次干预几率低，不适感发生率低，缺点是引起肿瘤经导管播散种植可能，出血几率高[21-24]。

4 增加剩余肝脏体积

目前，HCCA根治性手术往往需要联合肝叶切除，对于III、IV型HCCA往往需要联合大面积的肝切除，术后若残肝体积过小会导致肝功能储备不够，影响患者术后恢复。文献报道，如果预留肝体积不足30%～40%，应考虑行门静脉栓塞（PVE）[25]。Yokoyama等[26]发现行PVE后，预留侧肝叶功能增长大于体积增长，所以单纯依据CT检查得到肝叶物理肝体积变化并不能完全准确反映相应区域肝功能变化。后研究发现[27-28]，99mTc-GSA作为一种显像剂可以和功能肝细胞特异性结合，用动态SPECT99mTc-GSA显像技术可有效评估行PVE前后栓塞肝叶和预留侧肝叶功能变化，并发现行PVE后未栓塞肝叶功能性肝体积增加率超过物理肝体积增加率。此外，联合肝脏分离和门静脉结扎相结合的二步肝切除术（ALPPS），相比于PVE能在短时间内大幅地提升剩余肝脏体积，据报道，ALPPS能够让肝脏在1周内增生74%～87%[29]，但ALPPS术后患者的病死率以及并发症率相对比较高[30]。近年来，ALPPS经历了由完全开腹手术到先微创，后开腹，或是两步均为微创手术的转变，能有效降低术后死亡率和并发症率[31]。在肝门胆管癌中，PVE仍是目前主要增加肝体积的主要措施，ALPPS的应用水平目前并不是很高，仍需进一步研究和改进。

5 手术方式

HCCA理想的手术方式应是在追求R0切除的基础上最大程度减少手术创伤及对肝功能的影响、降低术后死亡率及并发症发生率，所以合理的手术范围是重点。

5.1 Bismuth I型和II型肝门胆管癌

Bismuth I型和II型HCCA的术式一直都有争议，问题主要集中在手术方式是单纯肝外胆管切除还是联合肝叶切除。Jang等[32]通过临床研究发现，I型和II型行联合肝叶切除和单纯切除胆管对患者预后并没有明显差异，但该研究样本量较少。Lim等[33]则认为单纯胆管切除术后局部复发率较高。Ikeyama等[34]通过54例术式研究发现I、II型中乳头状癌单纯胆管切除可达到R0切除，结节状癌及浸润性癌应联合右半肝切除，但是目前通过术前检查无法准确判断HCCA分型。刘颖斌等[35]在此基础上提出：针对部分术前评估可以行单纯肝外胆管切除的I型HCCA患者，在术中快速冰冻切片的协助下达到肿瘤三维空间阴性切缘，也可以实现R0切除。随后有学者为了明确HCCA肿瘤生长浸润范围做了许多研究，其中陈孝平等[36]通过研究90例HCCA手术标本后发现肿瘤浸润胆管黏膜纵向长度及肝实质浸润深度均不超过1 cm，手术切缘大于1 cm的患者可达到R0切除。董家鸿等[37]结合HCCA生物学特性和三维成像技术来确定HCCA肿瘤生长范围，提出了“围肝门切除”的概念，手术包括整块肝门和肝外胆道的切除及重建，肝门板周围肝实质、全尾状叶的切除、区域淋巴结清扫、神经组织廓清以及受累血管切除重建，该术式契合HCCA肿瘤生长方式，可以大大提升R0切除率。对于Bismuth I型和II型患者，单纯围肝门切除可以达到R0切除。此外，在淋巴结清扫方面，孟令军等[38]认为扩大的腹主动脉旁淋巴结清扫可降低Bismuth I/II型肝门部胆管细胞癌患者术后肿瘤复发率，延长患者生存期。手术方式上朱鸿超等[39]认为Bismuth I型肝门胆管癌根治术行腹腔镜下手术在切缘阳性率、淋巴清扫、手术并发症和生存预后等方面与开腹手术效果相似，且有微创优势，应该积极开展。

另外，肝尾叶胆管开口于肝门左肝管或右肝管（以左肝管最为常见）。有研究证实Bismuth-Corlette II～IV型HCCA尾状叶受侵的几率高达31%～98%，切除尾状叶可以提高HCCA远期生存率和降低局部复发率，据此目前普遍认为除I型外，HCCA根治术应常规合并肝尾叶切除[40-41]。Castaing等[42]认为尾状叶胆管开口与距离S4b段胆管开口近，肿瘤浸润尾状叶的同时累及S4b可能性大，所以认为在II型HCCA手术中应同时行S4b切除。但目前并没有大样本的临床研究来支持这一观点。

5.2 Bismuth III型和IV型肝门胆管癌

Bismuth III型和IV型肝门胆管癌手术方式则是在围肝门切除的基础上联合肝叶切除，以往的共识认为Bismuth IIIa型HCCA联合行右半肝切除；Bismuth IIIb型HCCA左半肝切除；Bismuth IV型HCCA行中肝切除或左右三叶切除，上述术式都常规需要较大体积的肝切除[43]。近期有学者指出，对于Bismuth III、IV型肝门部胆管癌，需通过综合应用CT、MRCP和胆道造影等多种影像学检查结果来确定各支段内胆管受累情况[37]。将Bismuth分型优化细化，在围肝门切除基础上联合选择性肝段切除，在R0切除的同时最大程度上保留正常肝实质，这一观点的提出标志着肝切除将进入“肝段”时代。随着腹腔镜技术的不断成熟，刘苏来等[44]报道了在全腹腔镜下行III、IV型肝门部胆管癌根治术共6例，其中包括联合受侵犯门静脉切除重建1例，手术均获得成功，疗效满意。针对IV型HCCA患者，陆才德等[45]认为肝右三叶联合尾状叶切除技术难度较低，因为左肝动脉和门静脉左支相对游离度较高，切除重建较容易；在行肝左三叶联合尾叶切除时，须在离断肝实质，肝内分出门静脉右后支及右肝动脉后支并完全阻断肝门后进行血管重建，胃十二指肠动脉应最后离断，以备血管吻合之用，血管吻合技术是手术成功的关键，完全阻断肝门最长时间可达60 min；在残留肝脏体积不足的情况下，可以考虑行肝中叶联合尾叶切除，此时部分病例需行双侧肝门血管切除重建。

5.3 门静脉与肝动脉切除重建

R0切除是HCCA患者长期生存的重要条件，近年血管外科技术不断发展，门静脉受累已不再是手术禁忌。越来越多的研究证实[46-47]，相比于姑息性切除，无淋巴结及远处转移的患者联合门静脉切除重建可明显提高5年生存率，而病死率与并发症发生率与常规根治手术相比无统计学差异（P＞0.05）。2015年中国抗癌协会肝门胆管癌诊治专家共识也认可了门脉切除重建在HCCA中的价值。目前门静脉切除重建已在国内一些较大的肝胆外科中心常规进行。

肝动脉切除重建是否有益目前仍无统一意见。多中心研究结果表明，联合肝动脉切除重建并未在生存时间上获益。相反，血管并发症发生率、术后吻合口漏发生率、死亡率均高于仅行姑息性切除的对照组[48]。国内文献报道中，戴海粟等[49]通过24例HCCA联合肝动脉重建的的研究中发现，肝动脉重建组的生存时间低于常规根治组及门静脉重建组，但高于姑息手术组，可延长约13个月的生存期。日本一项关于298例HCCA的分析也支持这一观点，并指出肝动脉受侵犯的肝门部胆管癌患者往往存在病程长，淋巴结转移几率大，而淋巴结转移则是影响HCCA患者生存时间的一个重要因素，这可能是HCCA伴肝动脉侵犯患者预后较差的一个重要原因[50]。张耀东等[51]认为对于病程晚期、有可能获得长期生存的患者，若具备丰富显微外科手术经验，可考虑行肝动脉切除重建。

6 肝移植

针对无法手术切除的进展期HCCA患者，肝移植理论上是一个有效治疗手段。然而早年HCCA行肝移植由于技术不成熟及术前已有淋巴结转移及血管侵犯等因素造成术后复发率高达50%，5年生存率不足20%[52]，加上如今肝源的稀缺，肝移植在HCCA中的运用一直备受争议。直到梅奥标准的提出[53]，它包括更严格的患者选择标准及附加术前新辅助化疗（局部放疗、化疗增敏），若肿瘤无进展、无肝内外转移、区域淋巴结阴性则符合标准进行肝移植，术后5年无瘤生存率可达70%[54]。Mantel等[55]报道了184例HCCA接受肝移植术患者，5年生存率为79%，明显高于根治性手术的10%～40%，肿瘤复发率为17%，显著改善了患者远期预后。最近，包括梅奥医学中心在内的12家移植中心的临床研究进一步证实了新辅助放化疗能提高肝移植治疗HCCA的远期疗效，并指出HCCA移植指征的严格把握是减少移植术后肿瘤复发、长期生存的关键[56]。

7 总结与展望

近年来肝门胆管癌治疗虽取得较大进展但仍存在诸多问题与争议。分期分级系统不断完善对于临床医生有指导意义，术前多种影像学技术的结合运用，围术期肝功能的保护，PVE及ALPPS的开展，合理的手术范围，新辅助化疗联合肝移植的运用，一系列临床外科治疗方面的进展，进一步提升了肝门胆管癌患者生存率，但也有一些问题亟需解决比如HCCA早期诊断及术后如何控制及检测肿瘤复发在目前仍需更多的研究。