膝关节镜手术后抗凝治疗预防下肢静脉血栓形成的临床观察

戴培俊 陈琦 韩峰 易力

自1920年日本高木宪次教授成功完成首例膝关节镜检查术后，关节镜技术日益发展，全球每年有超过300万台膝关节镜手术[1]。与传统开放性手术如全膝关节置换术等骨科大手术相比，膝关节镜手术后下肢静脉血栓发生率要低得多。即使如此，由于每年全球接受膝关节镜手术的患者数量巨大，且逐年呈现递增趋势，临床上依然存在术后发生致命性肺栓塞等的报道[2]。有研究提出膝关节镜手术后血栓发生率为0.3%～41.2%[3-5]，膝关节镜手术后是否需要抗凝治疗，目前仍存有争议。美国胸科医师协会(ACCP)不推荐关节镜手术后常规进行抗凝治疗，而一些欧洲国家如德国、法国、意大利等则将抗凝治疗作为术后常规治疗[4,6-7]。本研究通过对比膝关节镜手术后下肢静脉血栓发生率的差异，探讨抗凝治疗与不进行抗凝治疗对下肢静脉血栓形成的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入标准：①年龄18岁以上，性别不限；②接受膝关节探查清理术、半月板切除术及游离体取出术的患者。排除标准：①既往有血栓和恶性肿瘤病史；②有血栓家族史；③因其他疾病正在接受抗凝治疗；④存有抗凝药物禁忌证；⑤术前存在下肢静脉血栓；⑥合并其他开放性手术。

2017年1月至2019年4月于大连市友谊医院骨科行膝关节镜手术的患者共213例，有177例满足上述标准，其中男82例，女95例，年龄33～72岁，平均(57.3±8.4)岁；体质指数(BMI)23.4～31.8 kg/m2，平均(26.7±2.6) kg/m2；膝关节探查清理术117例，半月板切除术40例，游离体取出术20例；联合阻滞麻醉160例，全身麻醉17例。所有患者手术时间0.5～1.5 h，平均(1.10±0.25) h；止血带使用时间0.5～1.2 h，平均(0.85±0.19) h。采用随机数字表法将患者分为两组，即治疗组(86例)和对照组(91例)。两组患者基础资料无统计学差异(P>0.05)。此项研究经医院伦理委员会批准，并获得患者家属及患者本人知情同意。

1.2 治疗方法

所有患者的手术均为同一位医师独立完成，术后当天开始常规指导患者功能锻炼，于床上行双下肢踝泵运动、股四头肌等长收缩功能锻炼及直腿抬高训练。治疗组于术后24 h给予那屈肝素钙注射液 3 075 IU 皮下注射，每日1次，连续7 d。对照组不进行抗凝治疗。

1.3 观察指标

术后患者如无血栓相关临床表现，则于术后7 d天行下肢静脉彩超检查(所有超声检查均由同一医师完成)，判断标准为探头加压后管腔不被压瘪、全部或部分栓塞血流充盈缺损、管腔内间实性回声，如期间出现临床症状如下肢肿痛、疼痛、乏力，则立刻行下肢静脉彩超检查。术后3、7 d行血浆D-二聚体浓度测定，检测方法为酶联免疫吸附法(ELISA)。术后1、3个月进行随访，观察下肢有无症状性深静脉血栓形成或肺栓塞发生，有可疑症状者及时来院检查。

1.4 统计学方法

应用 SPSS 23.0 软件对数据进行统计分析，血栓发生率计数资料采用卡方检验，血浆D-二聚体浓度计量资料用均数±标准差表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血栓发生率

所有患者中发生下肢静脉血栓共35例，发生率19.8%，均为肌间静脉血栓，其中治疗组14例，发生率为16.3%，对照组21例，发生率为23.1%，两组差异无统计学意义(P>0.05)。两组各有1例出现临床症状，分别发生于术后第8天和第11天，总发生率为1.1%，表现为患肢肿胀、疼痛、无力，经持续抗凝治疗1个月后好转。两组均未发生肺栓塞和明显关节腔积血。

2.2 D-二聚体浓度

治疗组术前及术后3、7 d血浆D-二聚体浓度分别为(0.62±0.48) mg/L、(2.75±1.15) mg/L、(1.75±0.76) mg/L，对照组术前及术后3、7 d血浆D-二聚体浓度分别为(0.54±0.46) mg/L、(3.57±1.24) mg/L、(2.36±0.78) mg/L。两组患者术前血浆D-二聚体浓度无明显差异(P>0.05)；术后血浆D-二聚体浓度较术前均有升高，差异有统计学意义(P<0.05)；术后3 d血浆D-二聚体浓度高于术后7 d，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组术后3、7 d血浆D-二聚体浓度均较对照组降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

凝血血栓形成的原因和机制非常复杂，目前认为血管壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态是引起静脉血栓的3个主要因素。膝关节镜手术后发生下肢静脉血栓的主要因素有：①手术创伤导致炎性因子产生增多，炎性反应加重，形成高凝状态；②使用止血带的时间过长或多次使用止血带，造成肢体血液淤滞，血流缓慢；③手术直接累及血管或时间过长导致感染概率增大，造成静脉壁损伤；④术后患者术区疼痛或临床需要导致下肢活动减少等。虽然膝关节镜手术是微创手术，但仍可增加术后下肢静脉血栓发生率。目前学者对于膝关节镜手术后抗凝治疗仍然存在较大争议。van Adrichem等[5]的多中心、大样本随机对照试验得到的血栓发生率不到1%。与之相比，本次实验阳性结果显然要高得多，主要原因在于研究对象是无症状血栓。有研究表明，60%～80%的静脉血栓患者无临床表现，其中多数为肌间静脉血栓，10%～20%的无症状小腿静脉血栓可逐渐向上发展至近端深静脉而产生相关临床表现，无症状的静脉血栓患者住院期间发生肺栓塞的概率明显升高[8]，而抗凝治疗可有效降低无症状血栓发展成为深静脉血栓及肺栓塞的概率[9]。因此，无症状的下肢静脉血栓同样需要重视，同时ACCP指南指出，对于偶然发现的无症状下肢静脉血栓，建议采用与有临床表现的静脉血栓相同的抗凝治疗[6]。

下肢静脉彩超检查具有操作简单、经济无创的特点，容易被患者接受，其对各部位静脉血栓诊断的敏感性为84.4%，特异性可高达 97%[10]。本研究用彩超对所有患者进行检查，结果提示治疗组下肢静脉血栓发生率小于对照组，但差异没有统计学意义，而这一结果可能的原因如下。①那屈肝素钙注射液3 075 IU每日1次可能剂量过低，尽管这是目前预防血栓形成的标准剂量。也有学者提出，可以考虑口服抗凝药物如利伐沙班10 mg每日1次，术后持续使用3周进行预防血栓发生，并取得了满意的疗效[11]。因此，增加抗凝疗程可能有助于血栓预防，尤其是对于存在血栓高危因素的患者，而这些情况在临床中并不少见。②检查次数有限及随访时间不足。由于目前的医疗技术还无法持续通过下肢彩超来明确患者是否有血栓形成，因此只有通过某一固定时间的检查来进行初步比较，但这并不表示其余时间里不会有血栓形成，而一旦发生，同样会增加肺栓塞及血栓后综合征的发生率，对患者造成进一步的损伤。有研究表明术后3个月之内形成血栓的风险是3个月之后的18倍[4]，患者出院后可能对于不明显的相关症状没有引起足够重视而漏诊，如果对术后3个月的患者进行持续彩超检查，对照组血栓发生率可能有所上升。③种族差异及样本量大小也是影响试验结果的因素之一，本次实验样本量较小，存在一定抽样误差，增加样本量可能得出不一样的结果。

D-二聚体是纤溶过程中交联纤维蛋白降解产物的最小片段，是凝血及纤维蛋白溶解酶活化的特异性标志物，其浓度升高反映机体血栓中纤维蛋白溶解的过程。本实验两组患者术后7 d血浆D-二聚体浓度均较术前有所升高，差异有统计学意义，表明膝关节镜手术虽然为微创手术，但仍然对血浆D-二聚体浓度有明显影响，使得下肢静脉血栓形成风险提高。治疗组患者在进行有效药物抗凝治疗后，术后7 d血浆D-二聚体浓度值较对照组有显著降低，差异有统计学意义(P<0．05)，提示低分子肝素治疗可有效降低术后血浆D-二聚体浓度。这与下肢静脉彩超得出的结果不一致，其原因可能为术后对照组相比于治疗组有更高的血栓形成倾向，但由于手术相对微创及术后早期功能锻炼、物理治疗，使得还未完全成形的微小血栓自行溶解有关。而治疗组患者由于给予那屈肝素钙治疗，通过抑制凝血因子Xa的活性，使得溶于血浆中的纤维蛋白原无法转变为纤维蛋白单体，进而相互连接形成纤维蛋白多聚体，最终降低纤维蛋白溶解反应，减少血浆D-二聚体水平。因此，术后药物抗凝治疗对于微血栓的形成有一定预防作用。此外，术后3 d血浆D-二聚体浓度较术后7 d高，差异有统计学意义(P<0.05)，表明膝关节镜手术后下肢静脉血栓形成发生于术后3 d内的可能性更高。

综上所述，膝关节镜手术后下肢静脉血栓发生率较高，在现有样本量下术后连续使用那屈肝素钙3 075 IU抗凝治疗7 d对下肢静脉血栓形成无影响，但能明显降低血浆D-二聚体水平，同时也没有增加局部大出血的风险。本实验存在样本量相对较小的缺点，这也是下一步研究的方向。但是，鉴于目前全世界膝关节镜手术数量巨大，在没有抗凝治疗禁忌证的情况下，可以考虑在膝关节镜手术后采用药物抗凝治疗预防血栓形成。对于不同患者及手术方式，需要进一步根据其合并的高危因素制定个性化治疗方案和预防措施，从而提高关节镜手术后抗凝治疗的有效性和安全性。