失配性因素在骨关节炎发病机制中的作用

何超鹏 陈铖 蒋欣宸 黄浩 梁建厦 曹文东 吴琪

骨关节炎(OA)是一种以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病，其主要临床症状为关节疼痛、畸形及功能障碍。OA的发病机制复杂，传统观点认为与衰老、创伤等有关。但越来越多的流行病学及生物学证据表明，OA并非单纯的与衰老或机械应力相关的退行性疾病,而是由代谢紊乱和炎性衰老等多因素共同导致[1]。失配性疾病是一种人体不能适应快速改变的现代环境所导致的疾病，导致基因与环境失配的因素则称为失配性因素。本文主要分析OA与失配性疾病的关系，探究OA发病机制中的主要失配性因素，对失配性因素在OA发病机制中的作用研究进展作一综述。

1 失配性疾病的流行病学研究

随着社会人均寿命的延长，中老年OA发病率急剧上升[2-3]。据报道，中国 40岁以上人群膝关节OA总患病率为17.0%[4]。人均寿命的延长并不是OA发病率增高的唯一原因。Wallace等[5]分析了2 567例50岁以上成年人的骨骼标本，其时间、对象跨度从旧石器时代的狩猎者到21世纪的城市居民，以此推测美国膝关节OA发病率的长期趋势，结果显示20世纪中期后OA的发病率约为之前的2倍，排除年龄因素后，近半个世纪以来OA发病率增长仍较明显，表明环境改变是造成OA发病率增高的主要因素之一。另有研究表明，OA的发病率与年龄呈正相关，且年龄已被公认为OA始动和进展最突出的危险因素之一[6-7]。失配性疾病为生物属性上的现代人与现代人的生活方式不适配为主要原因所导致的疾病，OA符合其标准。OA不是单纯的与衰老相关的退行性疾病，而是由肥胖、代谢紊乱、饮食改变及身体行为活动习惯改变等多个失配性因素共同导致。文献记载OA曾出现于旧石器时代的狩猎者[8]和新石器时代的农民[9]。同时，有研究表明OA在现在比过去更普遍[10]，这也是证明OA符合失配性疾病的假设：①该疾病比以往更加普遍；②现在对于该疾病的预防措施也更常见。同时，发达国家与中国的OA发病率急剧上升[2-4]，这也为探寻失配性疾病与OA的相关性提供思路。

2 与OA相关的失配性因素

2.1 肥胖

肥胖通常被认为是引起OA的重要失配性因素之一，同时也是OA尤其是膝关节OA发病的危险因素之一。40岁以上的肥胖者[体质指数(BMI)≥30 kg/m2]膝关节OA发病率是正常人(BMI<25 kg/m2)的3倍，而病态肥胖者(BMI≥35 kg/m2)膝关节OA发病率是正常人的5倍[11]。

肥胖与膝关节OA关系密切, OA导致的关节疼痛可极大程度地限制患者身体活动,从而进一步促进体重增加和削弱肌肉,这反过来又会加剧疼痛和OA进展[12]。这种负反馈回路很大程度上是由关节疼痛和肥胖引起，但证据表明在大多数情况下，肥胖早于OA发生[13]。有研究认为，大多数通过减肥手术减肥的OA患者关节疼痛和其他症状明显减轻[14-15]。也有研究表明，肥胖者减轻原体质量的10%或更多，即可减缓软骨损失[16]。此外，减肥还可降低疼痛的敏感性，从而有助于减轻疼痛[17]。

肥胖影响OA发病率的确切机制还有待研究，但最直观的解释是肥胖使负重关节超负荷[18]。负重对于关节的正常发育和维持正常形态是必要的[19]，但是过负荷可能会损伤软骨和其他关节组织，从而增加OA易感性[20]。肥胖加重了负重关节承受的轴向负荷，增加了OA发病风险。高强度关节负荷会放大膝关节内翻畸形患者膝关节的内收力矩[21]。此外，相对于高体质量，较低的肌肉强度可降低关节肌肉的缓冲能力，增加关节负荷强度。关节稳定能力的受损会导致力不能集中在负重关节区域，从而导致关节易受到损伤。

软骨负荷异常会引起胶原纤维、蛋白聚糖及软骨基质结构受损[22]。软骨异常负荷刺激软骨细胞产生基质金属蛋白酶(MMP)和肿瘤坏死因子(TNF)-α，导致软骨磨损和撕裂，引起软骨退化[23]。软骨异常负荷触发软骨细胞表面的机械感受器,进而触发丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核因子(NF)-κB等信号转导途径，并产生促炎因子及分解代谢产物[24]。

传统观点认为肥胖增加了负重关节的机械负荷，刺激关节内机械感受器，激活相关力学信号通路(如整联蛋白信号通路)，从而促进软骨细胞分泌促炎因子和蛋白水解酶，引发关节内的慢性炎症反应及软骨基质降解[25]。机械力学因素不是肥胖引起OA的唯一因素，肥胖不仅会增加负重关节OA的发生风险，还会增加非负重区域(如手部等)OA的发生风险[26]。与非负重关节相比，负重关节中肥胖与OA的关联通常更强，但这种关节间易感性的差异证明肥胖对OA的影响涉及机械力学与细胞因子之间复杂的相互作用[27]。有研究表明,脂肪组织产生和释放细胞因子(包括脂肪因子)进入血液,其中较多细胞因子如白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、干扰素(IFN)-γ、TNF、瘦素和抵抗素等都可促进代谢性炎症。实验研究表明，上述部分细胞因子在OA进展中具有重要作用[28]。瘦素在OA的发病中尤为重要，因为与年龄相关的膝关节OA不会发生在缺乏瘦素的肥胖小鼠中[29]。瘦素是脂肪细胞中被研究最深入、最广泛的因子，其作用机制为增加关节软骨MMP和半胱氨酸蛋白酶的表达，促使软骨细胞分泌促炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等[30]。此外，还有研究发现瘦素及脂联素等对OA也可能是一种保护素。

2.2 代谢性综合征

代谢性综合征是一组以肥胖、高血糖(糖尿病或血糖调节受损)、血脂异常(高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇血症)及高血压等在个体聚集发病，严重影响健康的临床症候群。代谢性综合征会增加患者罹患各种健康疾病的风险，尤其是心血管疾病、2型糖尿病和部分癌症。曾经作为罕见病的代谢性综合征[31-32]，随着工业化水平的提高，人类饮食结构的改变以及身体活动水平的下降，其发病率显著增加，也成为OA发病的主要失配性因素之一[33]。

高脂血症诱导的代谢性炎症与代谢性综合征相关[34]，并可导致多种代谢成分失调[35]，且代谢性综合征的不同病理状态也会影响OA的发病或进展[36-37]。实验研究表明，高血糖对软骨细胞代谢有不良影响[38-39]，2型糖尿病可改变细胞外基质结构，导致晚期糖基化终末产物(AGE)富集。2型糖尿病患者的OA发病率高于非糖尿病患者，且与体质量差异无关[40]。有研究表明使用Kellgren-Lawrence分级对种族、年龄、性别、BMI及OA严重程度进行校正后，2型糖尿病患者的膝关节软骨基质变性速度也比非糖尿病患者快[41]。在软骨细胞中，AGE使软骨基质变硬，从而使关节在机械负荷下不能得到最佳缓冲[42]。此外，AGE可通过特定的AGE受体向软骨细胞发出信号促进MMP合成，最终导致软骨基质降解增加。氧化低密度脂蛋白是代谢性综合征患者血浆中检测到的一种高浓度促炎性过氧化物脂质，可刺激软骨细胞产生活性氧，从而促进基质降解[43]。

据报道，59%的OA患者合并有代谢性综合征[44]。在代谢性综合征患者中，OA的发病率同样较高，且症状较重[45-46]。此外，有研究显示代谢性综合征的发病具有区域性，与欧美人相比，亚洲人更易罹患代谢性综合征[47]。研究显示，中国人膝关节OA的发病率明显高于美国白种人，推测中国人OA表型分布与美国白种人不同，在中国人中代谢性综合征促进OA发生发展作用可能更大[48]。因此，研究中国人代谢性综合征的生物学特点及代谢性综合征在OA发病机制中的作用，可能是未来有效降低OA发病率的重要突破口。虽然代谢性综合征的不同病理状态(除肥胖)都对OA发病及进展有促进效果，但OA的发病率与现代代谢性综合征发病率的相关性还需要更多研究分析。

3 结语

OA的发病机制复杂，迄今仍未完全阐明。从失配性疾病的角度来看，导致OA的因素并不只是年龄，而是由遗传基因与环境之间的失配引起的关节组织退化及病变。OA是一种受多种可变因素(肥胖、代谢、饮食及运动)影响的失配性疾病，具有较大预防潜力。现代城市居民的不健康饮食和身体活动水平的下降将会在一定程度上导致肥胖与代谢失调，从而促进OA的发生发展。针对失配性因素制定预防措施，可抑制OA发病率的进一步上升。