结直肠癌肝转移根治性局部治疗手段的比较与选择

金克敏，邢宝才

（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 肝胆胰外一科/恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）

结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）的现代治疗包括传统的化疗及靶向治疗，但这些全身系统治疗很难使患者获得长期生存，只有通过局部治疗手段将所有肝转移灶切除或毁损，达到NED（no evidence of disease）的状态，患者才有可能获得生存期的明显延长，甚至获得治愈（5年以上不复发或10年以上的生存）[1]。

2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南对于转移性结直肠癌的根治性局部治疗手段，主要提到了以下几种：射频消融、微波消融、立体定向体部放射治疗（SBRT）及手术切除等[2]。近年来肝移植在结直肠癌肝转移的治疗领域也积累了一定的数据。但是这几种局部治疗手段比较起来哪种更占优势？临床上应如何进行选择？本文将就这领域的相关进展进行总结。

1 结直肠癌肝转移常用的局部根治性治疗手段

1.1 射频消融（radiofrequency ablation，RFA）

RFA是热消融最常用的一种手段，是借助于超声或CT等影像技术定位并引导电极针插入肿瘤内，通过高频电流（＞100 kHz）使病灶组织内带电荷离子发生震荡并摩擦生热，从而产生高温（60～100 ℃）及凝固性坏死，最终达到使肿瘤组织灭活的作用。临床研究表明，对于3 cm以下的肝转移灶，RFA可达到满意的局部治疗效果，局部复发率明显低于3 cm以上的病灶，因此国际指南也推荐对于3 cm以下的病灶行RFA治疗，总体5年的平均生存率是31%[3]。但是，RFA对于紧邻大血管（直径3 mm以上）的肿瘤灭活效果欠佳，主要是因为血流的热量沉降效应（heat sink effect）[4]。另外，因为热效应，RFA有可能会伤及肝内胆管及周围组织，造成严重的并发症。

RFA可以联合手术切除来完全毁损CRLM病灶，EORTC40004试验的最终随访结果也表明，在系统化疗的基础上加上RFA及手术切除达到NED的状态对比单纯系统化疗可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）[5]。

1.2 微波消融（microwave ablation，MWA）

微波消融也是热消融的一种常用手段，其原理与RFA有些相似，所不同的是RFA穿刺针针芯头端是电极，通过电流产热；而MWA穿刺针针芯头端是微波天线，通过微波产生的震荡电磁场使周围组织内水分子震荡摩擦产热，因此不需要回流垫。有研究表明，MWA受热沉降效应的影响不如RFA明显，这是因为MWA相比于RFA能更快地使周围组织升温，消融温度高，且消融范围大[6-7]。但是因受消融天线的影响（相对较大），由于组织特性不同，其消融形状及范围往往不好控制。为克服以上缺点，二代微波消融技术即微波热球消融（microwave thermosphere ablation，MTA）通过对热控制、场控制及波长控制维持消融形状的稳定[8]。该技术已于2014年获得美国FDA的批准并应用于临床。美国克利夫兰诊所Zaidi等[9]的研究显示，MTA可以使得消融的形状更接近球形，从而更好地契合肝转移灶的形状，达到更好的灭活，经过近半年的随访局部复发率仅0.7%。

1.3 立体定向体部放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）

SBRT是利用高精准的放疗技术，将根治性的放射剂量通过外照射方式聚焦到肿瘤部位，达到根治肿瘤的目的。SBRT利用每次高剂量的放疗，短短几次照射（一般小于7次）即能达到根治性剂量以消灭肿瘤，所以也被称为立体定向消融体部放疗（stereotactic ablative body radiotherapy，SABR）。随着影像引导放射治疗（image guided radiotherapy，IGRT）等技术的出现，目前SBRT在多种肿瘤的治疗中已经取得很好的疗效。Petrelli等[10]对SBRT在结直肠癌肝转移中的应用进行了系统回顾，共18篇文献、656例患者纳入研究，跨越2006-2017年共12年的时间，总体未见高证据级别的文献，且各研究SBRT使用的方法、剂量、次数都不尽相同。总体1年及2年的局部控制率为67%和59.3%，1年及2年OS率为67.18%和56.5%，中位PFS及OS分别为11.5个月和31.5个月，放疗相关的严重并发症发生率为8.7%。

1.4 手术切除

手术切除是结直肠癌肝转移应用最广泛的局部根治方法，包括腹腔镜下肝切除及开放肝切除两种方式，术中强调彻底探查肝脏，避免遗漏病灶，并有可能发现术前影像学检查未发现的新病灶。House等[11]报道纪念斯隆凯特琳肿瘤中心（MSKCC）前10年及后10年接受手术切除的1 600例CRLM患者的预后，患者5年疾病特异生存率（DSS）从37%升高51%，这其中既有药物治疗的进步、治疗理念的更新，更重要的是外科手术切除的作用。Simmonds PC等[12]进行的系统分析也提示，接受R0切除的患者预后明显好于未行R0切除者及未切除者。Creasy等[13]报道了在MSKCC接受手术切除的1 211例CRLM患者中位11年的随访结果，提示实际的10年生存率24.4%，达到临床治愈标准。现代CRLM的外科治疗理念对于肝切缘的控制只需要1 mm以上即可，并且有文献表明在化疗有效的前提下，R1切缘尤其是靠近脉管的R1切缘可以达到R0切缘的局部控制率[14-15]，这将进一步扩大手术切除适应人群。

1.5 肝移植

肝移植最早用于原发性肝癌的治疗。不管是经典的Milan标准，还是后来的各种扩大的移植标准，肝移植在原发性肝癌的治疗上都取得了不错的生存。随着肝移植技术的进步，有学者已经开始尝试对于不可切除的CRLM进行肝移植。由于肝源相对富余，Hagness等[16]进行的SECA研究共纳入21例不可切除CRLM患者实施肝移植，虽然术后有较高的复发率，但中位随访27个月，33%患者处于NED状态，5年生存率为60%；进一步分析发现，肿瘤大于5.5 cm、原发灶手术2年内行肝移植、CEA＞80 ng/mL及肝移植前化疗进展是移植后患者长期生存的高危因素，并且不良因素越多，预后越差，因此这些患者应慎重行肝移植。Moris等[17]系统回顾了1972-2016年全球共66例不可切除CRLM行肝移植的患者资料，发现总体1、3及5年的生存率分别为85.2%、48%及34.6%，总体复发率66.7%，1年DFS为38.9%，最常见的转移部位是肺。虽然总体数据不太令人满意，但Dueland等[18]也发现，SECA研究的中位DFS是10个月，而NORDIC VII单纯化疗研究的中位PFS是8个月；前者5年OS率56%，而后者只有9%，这可能与患者肝移植术后复发多为生长较慢的肺转移有关。

2 各种局部根治性治疗手段的疗效比较

2.1 SBRT与RFA比较

2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上密西根大学的学者报告了肝脏恶性病灶采用SBRT与RFA两种局部治疗措施的疗效（肿瘤局部无进展期，FFLP）对比的前瞻性的队列研究结果，2000-2010年间共106个病灶（肝转移灶69个）接受SBRT，206个病灶（肝转移灶80个）接受RFA，中位随访29.4个月，所有SBRT及RFA病灶的1、2年FFLP分别为93%、84%vs86%、83%；对于3 cm以上的肿瘤，SBRT组FFLP明显优于经皮RFA组（HR= 0.32，P= 0.018）。2018年该团队更新了研究结果，2000-2015年间共112个病灶行RFA，170个病灶行SBRT，其中CRLM比例最高，首要终点仍然是FFLP。靠近胆管或血管者多选择SBRT，结果显示虽然SBRT的FFLP优于RFA，但是未达到统计学意义（P= 0.057）；进一步分析发现，对于直径≥2 cm的肝脏病灶，SBRT组的FFLP要明显优于RFA组[19]。

NCT01233544是目前唯一的前瞻性III期RCT研究，旨在比较SBRT及RFA在CRLM中的应用及疗效，但因为病例入组不足已提前中止。

总体上，目前SBRT主要用于CRLM临近血管或胆管的不可切除肿瘤，以达到NED的状态。虽然缺乏高级别证据，但是SBRT仍有不错的疗效，总体2年局部控制率为59.3%，中位PFS为11.5个月。对于直径2 cm以上的肿瘤，SBRT的FFLP明显优于RFA，值得临床进一步推广应用。

2.2 SBRT与MWA比较

文献报道，SBRT的局部控制率似乎受肿瘤大小的影响不那么明显[20]，而MWA在较大肿瘤的消融效果似乎优于RFA[21]。SBRT与MWA究竟哪种更有优势？目前仅有一篇相关文献。Franzese等[22]通过倾向性评分比较了SBRT与MWA的疗效，选取2009年1月至2016年10月意大利米兰单中心接受局部治疗（SBRT或MWA）的CRLM患者临床资料，入组患者肝转移灶最大径≤4 cm且肿瘤数目≤3个；首要终点为FFLP，中位随访24.5个月；MWA组15例（24.6%）局部复发，SBRT组14例（18.9%）局部复发；MWA组21灶局部复发（18.9%），SBRT组20灶局部复发（19.4%）；总体1年FFLP为88%，SBRT组明显高于MWA组（91%vs84%，P= 0.0214）。对比MWA，SBRT可显著降低局部复发风险（HR= 0.31，P= 0.005）。根据病灶大小分层分析，患者肿瘤最大径＞ 3 cm组SBRT组预后明显好于MWA组（P= 0.005）；而肿瘤最大径≤3 cm组，SBRT组与MWA组患者预后无统计学差异（P= 0.238）。

目前，尚无III期RCT研究来比较SBRT与MWA在CRLM中应用的疗效比较。进行中的临床试验仅有一项，目前尚在入组中。从仅有的研究来看，在CRLM的局部控制方面SBRT相比MWA的主要优势在于直径3～4 cm的病灶，但尚需要进一步证实。

2.3 RFA与MWA比较

2014年MSKCC的学者公布了MWA与RFA在CRLM中应用的比较数据[23]。该研究共纳入2008-2011年间进行MWA及RFA的134例CRLM患者，两组各67例，且对临床病理资料进行了匹配。MWA组中位随访18个月，RFA组31个月，两组射频局部复发率比较：MWA组明显低于RFA组（6%vs20%，P＜ 0.01），多因素分析也提示MWA是患者局部复发的独立保护因素。

美国克利夫兰诊所单中心回顾性研究比较了RFA与MTA在CRLM中应用的情况，纳入2014-2017年间共51例患者、121个病灶进行腹腔镜MTA，对照组是2011-2014年间共54例患者、155个病灶。最终结果显示：MTA组消融时间明显短于RFA组（19 minvs37 min，P＜ 0.001），局部复发率明显低于RFA组（10%vs20%，P= 0.02）。多因素分析提示：MTA及肿瘤大小是局部复发的独立影响因素[24]。

从以上回顾性研究结果看，似乎MWA及MTA的局部控制率优于RFA，那么是不是所有的CRLM均应该放弃RFA呢？结果显然是否定的，一是因为以上研究均为单中心回顾性研究，证据级别不高；另外，对于特殊部位的CRLM，RFA有其独特的优势。对于靠近胆管或血管的CRLM，荷兰学者对MWA及RFA的疗效进行了对比研究，结果显示，虽然两组的局部控制率3个月内有统计学差异，但12个月的局部控制率并无统计学差异；而MWA组患者的并发症，尤其是胆道相关的并发症要高于RFA组[25]。

因此，从目前有限的回顾性数据来看，MWA，尤其是MTA的局部控制率要优于RFA；但对于临近胆道的病灶，RFA的并发症要低于MWA。

2.4 手术切除与RFA/MWA比较

笔者科室连同超声科总结了我中心CRLM患者行RFA与手术切除的疗效比较[26]，研究纳入的病例均为病灶≤3个、肝转移灶≤5 cm，经过倾向性评分匹配，共46例患者进行RFA，92例患者进行手术切除。结果发现，两组患者的OS虽然无统计学差异，但切除组的DFS明显长于RFA组（22个月vs14个月）；而对于≤3 cm者，手术切除组与RFA组两组患者的DFS并无统计学差异。多因素分析显示：较差的DFS与RFA、T4、N阳性及肝转移灶＞ 3 cm相关。

韩国学者Lee等[27]也采用倾向性评分的方法比较了RFA组与手术切除组在CRLM中的疗效对比。所有患者病灶均为≤3 cm、病灶数目＜ 5枚。中位随访45个月，尽管肝外复发率两组相似（P= 0.716），但肝内复发率RFA组明显高于手术切除组（P= 0.021）。对于＜ 2 cm，或单发病灶，手术切除组的生存曲线同RFA组。另一项Meta分析也提示：手术切除与RFA比较，无论OS还是DFS及LPFS，手术切除均占明显优势（均P＜ 0.05）[28]。

关于MWA与手术比较的数据，目前只有一项来自日本的回顾性研究[29]。该研究纳入30例多发可切除CRLM（2～9个病灶）患者，其中14例行术中MWA，16例行手术切除，但手术切除组的肝转移灶明显大于MWA组。结果显示，MWA组1、2、3年的生存率及平均生存时间为71%、58%、14%及27个月，而手术切除组分别为69%、56%、23%及25个月，两组的OS并无统计学差异（P= 0.83），但MWA组的术中出血量及输血率均明显低于手术切除组。遗憾的是，该研究并没有比较两组患者的局部复发率。

虽然目前尚无RCT研究比较RFA/MWA与手术切除在CRLM中的应用，但从回顾性研究的结果看，RFA/MWA组的肝内复发率明显高于手术切除组。因此，手术切除仍是CRLM局部治疗的首选，对于肝实质内深方的2～3 cm以下的病灶可选择RFA/MWA。

2.5 手术切除与手术切除+RFA/MWA比较

法国学者Faitot等[30]比较了一期手术切除联合RFA对比二期手术切除的安全性及远期生存，该研究纳入2000-2010年间共272例双叶分布的CRLM患者，按肿瘤数目、大小、是否同时性肝转移、原发灶淋巴结有无转移及有无肝外转移灶进行匹配。结果显示：两组患者的基线资料平衡，但二期切除组接受PVL/PVE患者更多，大范围肝切除比例更高（均P＜ 0.001）；术后严重并发症明显高于RFA联合切除组，住院时间亦明显延长。长期随访结果提示，一期切除联合RFA组与二期切除组OS无统计学差异，而DFS两组患者亦无统计学差异。因此研究者认为，一期切除联合RFA可达到二期切除相似的远期疗效，但一期切除联合RFA组更安全、完成率更高。

日本学者报道了MWA联合手术切除对比单纯手术用于双叶多发CRLM的结果[31]。基线资料显示：联合MWA+手术组的肝转移灶数目明显高于单纯手术组（P=0.03），最终结果仍提示两组患者的肝内DFS、DFS及OS均无统计学差异。

比较手术与局部消融治疗手段在CRLM中应用的III期RCT研究（COLLISION研究）还在进行中，结果值得期待。

总之，虽然证据学级别不高，但是从回顾性研究的结果来看，手术切除联合消融为双叶分布的多发肝转移灶提供了更安全的治疗方法，远期疗效同分期行大范围肝切除者。

3 结直肠癌肝转移局部根治性治疗手段的选择

从目前循证医学证据来看，手术切除仍是CRLM患者首选的局部根治性治疗手段。但是，即使是经过强力的现代化疗及靶向治疗进行转化治疗，仍只有40%左右的CRLM患者可进行手术切除。为增加局部根治治疗的可能，并使局部治疗更加安全，改善患者预后，其他局部根治治疗手段的使用就显得尤其重要。

对于多发的肝转移患者，尤其是有个别特殊位置的肝转移灶，如行切除因残余肝体积不足，术后有肝功能衰竭的风险，可以考虑手术切除联合以上局部治疗手段，切除表浅病灶，而深方病灶可行RFA、MWA、SBRT等局部治疗达到NED状态，从而延长生存。

对于手术可以切除、其他局部治疗手段也可以完全毁损的病灶，需要具体情况具体对待：考虑到手术切除患者局部较低的复发率，在手术风险不大的情况下应首选手术切除；而手术风险很大，尤其是需要行大范围肝切除者，则可以考虑选择非手术的其他局部根治性治疗手段。

众所周知，CRLM经局部根治治疗后，仍有很高的复发率，大部分患者的复发仍然在肝内，如果条件允许，患者可接受二次甚至多次的肝切除，只要能达到NED的状态，患者的远期生存不受影响。因此，为给患者提供多次肝脏局部治疗的机会，初次治疗应尽量保留更多的肝实质，保留肝实质的肝切除（PSH）因此被提出。研究表明，PSH的使用并不会缩短患者的远期生存，相反会更安全[32-34]，因此，非手术的局部根治治疗手段可在PSH中更多地使用。

肝移植的数据目前尚处于探索阶段，对于不可切除的CRLM患者，如果经内科药物治疗及上述局部治疗后仍不能达到NED状态，如不具备上述危险因素，可在有经验的中心尝试进行。