I型Von Hipple-Lindau综合征一例报告并文献总结

刘奥，谢荣理，赵治锋，张俊，沈东杰，顾建华，许志伟，徐丹枫，费健

（上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海 200025，1.普通外科；2.泌尿外科；3.上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院 普通外科，上海 200020；4.上海市黄浦区东南医院 普通外科，上海 200023）

Von Hipple-Lindau（VHL）综合征（MIM编号193300）是VHL肿瘤抑制基因突变引起的常染色体显性遗传病，是最常见的遗传性肿瘤综合征之一。VHL相关的肿瘤谱包括：中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤、中耳内淋巴囊肿瘤、胰腺肿瘤和囊肿、附睾和阔韧带乳头状囊腺瘤。据统计，每36 000～53 000人中约有1人出现VHL基因的异常[1]。以基因突变类型为基础可将VHL病分为2型：I型VHL病基因改变主要为缺失和截断，临床上患者表现为视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤及肾透明细胞癌，一般无嗜铬细胞瘤。II型VHL病基因改变主要为错义突变，临床上常合并嗜铬细胞瘤[2]。VHL患者平均发病年龄为26.3岁，平均寿命49岁。97%的患者在60岁以前出现临床表现，其中中枢神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌和嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压是造成患者死亡的主要原因[2-3]。现对上海交通大学医学院附属瑞金医院发现的1例因胰腺多发囊肿就诊的I型VHL综合征患者进行临床资料总结，并汇总近10年国内外相关文献报道的病例资料。

1 临床资料

1.1 本院病例

患者女，29岁，因“反复中上腹腹胀伴波动感4年”于2017年7月4日来我院就诊，腹部CT及MRI检查均提示胰腺多发囊实性密度灶伴钙化，部分囊腔出血（图1）。MRCP提示胰腺形态肿大、实质萎缩伴弥漫多发囊性灶（图2）。专科体检及血浆变肾上腺素（metanephrine，MN）、去甲变肾上腺素（normetanephrine，NMN）等未见明显异常。患者有糖尿病病史10余年，约10年前曾左眼眼底出血在当地医院治疗后好转，8年前体检发现胰腺多发小囊肿，未予处理。2年前因视物重影伴恶心呕吐，于当地医院行开颅手术，术后病理确诊小脑多发血管母细胞瘤。询问其家族史，患者父亲因肾癌去世。根据以上资料，遂考虑患者诊断为VHL综合征I型。患者病情特殊，建议行基因检测。取患者口腔上皮细胞经Sanger测序VHL全外显子未见异常突变，再次取血液样品行基因测序示VHL基因未见明显异常，建议患者定期随访观察，随访1年，病情稳定。

图1 腹部增强CT及MRI

图2 MRCP提示胰腺形态肿大、实质萎缩伴弥漫多发囊性灶，胰管及胆总管中下段显示不清

1.2 文献资料

1.2.1 检索方式及入选标准：“VHL综合征”“胰腺囊肿”“案例报告”“血管母细胞瘤”“林道综合征”“VHL syndrome”“von Hippel-Lindau syndrome”“Von Hippel-Lindau disease”“pancreatic cysts”“pancreatic neoplasms”“pancreatic lesions”“case report”为关键词在万方数据、中国知网、维普、PubMed、Embase、Cochrane Library等中英文医学文献数据库上查找近10年（2007年1月至2017年4月）相关文献报道，筛选含有胰腺肿瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤的I型VHL患者，且要求患者以胰腺肿瘤首诊并不伴其他重大疾病，选择其中临床资料完整的进行报告，满足要求共有14例。

1.2.2 入选病例资料：14例患者中女11例（78.6%），男3例，胰腺肿物的平均诊断年龄为46.1岁。临床表现以消化道症状为主，包括恶心、呕吐、腹痛、腹围增加、糖尿病症状、黄疸等；胰腺部位肿瘤大部分表现为多发的囊性病变。治疗的策略包括：观察随访3例，全胰腺切除2例，胰腺部分切除6例，肿瘤剜除1例，姑息性的改流手术及支架置入2例。其中行手术治疗的9例患者，术后病理包括浆液性囊腺瘤4例，胰腺神经内分泌肿瘤1例，纤维囊腺瘤1例以及混合成分肿瘤3例。近10年国内外对于基因检测的应用比较局限，有4例患者进行VHL基因突变检测，3例证实存在VHL基因突变。详见表1。

2 讨论

VHL综合征患者多为聚集发生多种肿瘤，但不同患者临床表现及严重程度差异较大。VHL综合征目前可被分为5种亚型，每种亚型有其特殊的临床表现（表2），因此治疗方法也各异。I型VHL综合征是VHL综合征最常见的临床类型，其特征性的临床表现为无嗜铬细胞瘤的出现，仅表现为视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤，肾肿瘤以及胰腺囊肿或神经内分泌肿瘤等。临床上，又根据是否出现肾细胞癌分为IA型和IB型。

2.1 视网膜及中枢神经系统血管母细胞瘤

血管母细胞瘤（hemangioblastoma，HB）是边界清楚、富含毛细血管的良性肿瘤。可累及60%～84%的患者，并通常发生于小脑、脊髓和脑干[1，18]。幕下肿瘤，症状多以头痛、呕吐、步态障碍或共济失调为主。其中病变位于小脑者，其典型的临床表现为颅内压升高和四肢或躯干共济失调。脊髓HB最常发生在颈椎和胸椎，随着脊髓受压的发展通常表现为疼痛、运动和感觉的缺失。临床上一般建议肿瘤较小的无症状病变可密切随访，出现相关症状或病变表现为加速生长可作为外科手术干预指征[18]。对于手术不易切除或者无法耐受手术者，立体定向放射治疗（stereotactic radiosurgery，SRS）可作为治疗的选择[19]。

表1 近10年文献I型VHL病例汇总（2007年1月至2017年4月）

表2 VHL综合征的基因型-表型分类

视网膜毛细血管血管母细胞瘤（retinal capillary hemangioblastomas，RCH）常为VHL综合征最初的临床表现[20]，绝大多数VHL患者在47岁以前确诊RCH，在60岁时高达70%被发现有RCH，常为多发或双侧病灶[21]。肿瘤渗出引起视网膜水肿或其牵拉效应而致视力丧失，另外RCH可引起出血、视网膜脱离、青光眼等症状。当RCH牵拉引起视网膜脱离，甚至黄斑皱褶、继发眼痛等可行外科手术治疗[22]。目前对于无症状小病灶是否需要采取干预措施仍存在争议。激光光凝术和冷冻疗法为治疗较小体积的RCH的首选方法，建议在严重视力丧失发生之前进行干预，但可能引起玻璃体和视网膜下出血[23]。其他治疗方法如经瞳孔热成型术、光动力学疗法、外照射疗法也被应用于治疗RCH[24-25]。

2.2 肾细胞癌

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是VHL综合征患者死亡的重要原因，在VHL I型和2B型中最常见。RCC平均发病年龄为44岁，20岁以前VHL患者罕见诊断出RCC，30%的VHL患者出现RCC，常表现为双侧及多发病灶[26]。肿瘤直径大于3 cm时可行保留肾单位的手术[27]（肾部分切除术、冷冻疗法、射频消融术等），肾部分切除术和经皮射频消融术可以使肾脏肿瘤得到早期控制，并显著改善VHL患者预后。对于转移性或无法手术治疗的患者，可采用VEGFRs抑制剂进行治疗[28]，可以明显改善患者预后。此外，一些靶向HIFRs的抑制剂也处于研究中[29]。

2.3 胰腺肿瘤

胰腺多发囊肿、浆液性囊腺瘤及胰腺神经内分泌肿瘤是VHL患者常见的胰腺表现，囊肿多为单纯性，很少引起外分泌和内分泌的功能不全，一般不需要手术切除，但有时胰腺头部的肿瘤可能引起胆道梗阻的症状，则需手术治疗[30]。胰腺囊性肿瘤发生恶性转化的可能性极小，因此对于无症状者推荐保守的观察，若肿瘤引起胆道或胰管的梗阻而引起相应症状时，常常是外科手术介入的指征，经皮或内镜抽吸技术可减轻囊肿内压力并缓解梗阻症状，但有可能导致囊肿的复发。胰腺神经内分泌肿瘤有恶性倾向，可发生恶性转化，侵袭到其他脏器，并可因分泌肽类而产生症状（如血管活性肠肽导致的腹泻以及胰岛素导致的低血糖发作）[31]，胰腺神经内分泌肿瘤手术指征包括[32]：（1）胰腺体部和尾部直径大于3 cm；（2）胰头部直径大于2 cm；（3）病灶倍增时间＜500 d。

3 总结

综上所述，VHL综合征目前已有相应的临床诊断标准。本文收集的病例符合VHL综合征的临床诊断标准，但患者经两次重复基因检测，仍未见VHL基因异常，实属特殊情况，其原因仍然有待于进一步的研究。VHL综合征作为一种遗传性的肿瘤综合征，肿瘤的发生发展可累及多个器官，实际临床工作中，由于各专科医师孤立地看待肿瘤，VHL的诊断及治疗的延迟现象仍较为严重。基因检测是较好的诊断方法，可以做到产前诊断、早期诊断、症状前诊断并进行早期监测随访，遗传咨询及早期的干预对提高预后有较大的帮助。目前VHL综合治疗仍以外科手术为主，但术后肿瘤易复发，尽管通过目前的靶向药物已经使VHL综合征的治疗取得了显著进步[33]，但是VHL综合征患者仍存在并发症多、预后差的困境。基于当前情况，笔者认为对VHL高危患者进行早期监测，同时提高临床医师对这一复杂遗传疾病的认识，从而提高VHL综合征的诊断率，对延长患者生存期、改善患者生活质量具有重大意义。