穿心莲内酯抗炎机制的研究进展

蒙椿海，马 静

（广西中医药大学基础医学院，广西 南宁 530200）

穿心莲（Andrographis）为爵床科穿心莲属植物，性寒、味苦，具有清热解毒、凉血消肿之功效，广泛分布于热带、亚热带区域，20世纪50年代从东南亚引入我国，主产地在我国广西、广东、四川、安徽、福建等省份［1］，以干燥地上部分入药。穿心莲的主要成分为穿心莲内酯、新穿心莲内酯、14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯（14-DDA）、14-去氧穿心莲内酯（14-DA）、花青素及花青素a、b、c等［2-3］，具有抗炎、抗病毒、抗菌、抗癌、保肝利胆等药理作用［4-5］。自上世纪以来，穿心莲在中国、印度、泰国和马来西亚等亚洲国家被广泛用于治疗喉咙痛、流感和上呼吸道感染［6］。

穿心莲内酯是一种二萜内酯类化合物，对滑膜炎、乳腺炎及免疫功能等具有重要作用［7-10］，但其作用机制仍然不明，本文就近年来穿心莲内酯的抗炎作用机制综述如下。

1 通过NF-κB介导的信号通路发挥抗炎作用

核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是一种核转录因子，主要包括5个亚单位:Rel（cRel）、p65（RelA，NF-κB3）、RelB 和 p50（NF-κB1）、p52（NF-κB2），以异二聚体形式存在于细胞质中，其中p65（RelA）、RelB、cRel、p50和p52能特异性结合B细胞上免疫球蛋白k轻链基因的上游增强子序列，并激活其基因转录。NF-κB信号通路可调控白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子的炎症反应，产生免疫、炎症和应激反应［11］。细胞膜上的固有免疫识别受体Toll样受体4（TLR-4），激活后可将细胞外信号转导到细胞内，进而激活IL-1受体相关激酶1（IRAK-1）和TRAF-6，进一步使NF-κB诱导酶激活，活化的核因子-κB从细胞质转移到核内，启动相关靶基因进行转录，然后释放下游TNF-α、IL-6等炎症因子。Zhang等［12］研究表明，穿心莲内酯作用于椎间盘退变患者的髓核细胞中，可以通过TLR4/MyD88/NF-κB介导的信号通路，减轻促炎因子IL-1β诱导的髓核细胞变性，从而达到抗炎的作用。He等［13］发现，穿心莲内酯可能是通过抑制p38 MAPKs活化，抑制iNOS和COX-2表达，从而发挥抗炎特性。

2 通过JNK-Akt-p65介导的信号通路发挥抗炎作用

Akt又称蛋白激酶B（PKB），是蛋白激酶的一种，位于JNK级联信号通路的上游。JNK（c-Jun氨基末端激酶，c-Jun N-terminal kinase）又被称为应激活化蛋白激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；活化的JNK可以促进Akt的磷酸化，炎症信号可以激活JNK［14］。抑制血管平滑肌细胞（VSMC）炎症可能是心血管疾病治疗的主要靶点，Chen等［15］研究发现，TNF-α诱导的血管平滑肌炎症细胞可以激活Akt和JNK信号通路，使p65磷酸化；JNK是非常重要的上游调节器，对调节TNF-α刺激的VSMC中引起的Akt磷酸化起着关键作用。穿心莲内酯可以抑制TNF-α刺激的VSMCs的炎症刺激，抑制JNK的激活，减少Akt的磷酸化，从而通过JNK-Akt-p65介导的信号通路抑制血管炎症。

3 通过JAK/STAT介导的信号通路发挥抗炎作用

JAK和STAT是许多细胞因子受体系统的重要组成部分，主要作用是调节生长、存活、分化以及抗病原性。IL-6（或gp130）受体家族，可协同调控B细胞分化、浆细胞发生以及急性期反应。Parichatikanond等［16］从穿心莲中提取得到二萜类化合物脱氢穿心莲内酯（AP1）、穿心莲内酯（AP2）和新穿心莲内酯（AP3），发现AP2和AP3可以显著抑制人血液中LPS刺激的COX-2活性，AP2可下调JAKs和STATs基因的表达，调节人血液中LPS诱导的TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-10分泌水平，作用于各种类型的免疫细胞并介导炎症反应。另外，活化的COX是前列腺素活化的重要介质［17］，AP2可以降低COX活性，阻断了炎症介质的合成，进而阻止前列腺素合成参与炎症反应。

4 在炎性体信号转导相互作用通路中发挥抗炎作用

先天性免疫系统是防止病原微生物入侵的第一道防线。“危险”信号诱发炎症的一种方式是通过激活炎性体，炎性体是暴露在病原体相关分子模式（PAMP）或危险相关分子模式（DAMP）下后在胞质中组装的多蛋白复合体，并且会激活caspase-1以及后续裂解活化促炎细胞因子IL-1β和IL-18［18-19］。炎性体复合体通常含有胞质模式识别受体（PRR）、接头蛋白ASC和pro-caspase-1。NLRP3复合体，它含有NLRP3、ASC、pro-caspase-1 和丝氨酸-苏氨酸激酶NEK7；细胞质模式识别受体（PRR）NOD样受体家族，含有3个pyrin结构域（NLRP3），可感知多种病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）。激活后，NLRP3通过自身寡聚化和含有半胱天冬酶募集结构域（ASC）和半胱天冬酶-1的凋亡相关斑点样蛋白的募集引发炎性体的组装，促进强烈的免疫反应，包括分泌促炎细胞因子和细胞凋亡［20］。Gupta等［21］在探讨穿心莲内酯对OVA诱导哮喘的作用及其可能机制中发现，在OVA刺激诱导哮喘的发生过程中，穿心莲内酯可降低肺组织中细胞因子蛋白水平和mRNA水平，可以通过NLRP3炎性小体的反应，最终使TNF-α和IL-1β水平下降。Zhu等［22］研究了穿心莲内酯对小鼠腹腔巨噬细胞炎症介质的影响，通过对一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6等炎症介质，对穿心莲内酯介导的酶/转录因子抑制作用的相关分子机制进行研究，发现穿心莲内酯能明显抑制脂多糖活化的PM中NO和TNF-α的产生，通过抑制关键的炎症酶和介导多种炎症细胞因子原位表达的信号通路来发挥抗炎作用。

5 通过T细胞受体介导的信号发挥抗炎作用

T细胞受体（TCR）激活可促进许多信号转导级联反应，通过调控细胞因子产物、细胞生存、增殖和分化来最终决定细胞命运。有研究表明，不同浓度的穿心莲内酯可明显降低溃疡性结肠炎患者的γ干扰素、白介素（IL）23和白介素（IL）17水平，使辅助性T细胞（Th）1、Th17细胞比例降低，Th2细胞比例增加［18］；Liu等［23］研究发现，穿心莲内酯不仅降低促炎细胞因子的mRNA和蛋白水平，还可以通过抑制Th1/Th17反应来改善2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的小鼠结肠炎，提出穿心莲内酯可用于治疗胃肠道炎症性疾病。

6 通过调控细胞周期相关细胞因子发挥抗炎作用

研究发现穿心莲内酯可通过靶向细胞周期调控因子、CXCR3和CXCR7趋化因子受体，穿心莲内酯作用后，趋化因子CXCR3明显降低，CXCR7也受到影响，提示穿心莲内酯可能通过调控细胞周期和细胞因子信号来发挥作用［24］。Nirschl等［25］研究发现，不同浓度穿心莲内酯作用于类风湿关节炎类成纤维细胞样滑膜细胞（RAFLSs），可引起G0/G1期细胞周期阻滞，检测到穿心莲内酯诱导的RAFLSs凋亡，线粒体细胞色素C释放和caspase-3的活化，由此可见穿心莲内酯对RAFLSs具有抗生长和促凋亡的作用，可能具有治疗类风湿关节炎的潜力。Ji等［26］发现穿心莲内酯能增强趋化因子SDF-1α诱导的白细胞趋化，通过上调CXCR4细胞表面表达，可有助于提高穿心莲的抗感染功能。

7 结语

从以上穿心莲内酯抗炎机制来看，不管是通过TLR4/MyD88/NF-κB介导的信号通路，亦或是通过T细胞受体介导的信号达到抗炎作用，穿心莲内酯都体现出明显的作用，但是穿心莲内酯直接的作用机制靶点目前尚未完全阐释清楚，还需要我们更多的实验探索。目前对穿心莲的研究，已经从抗炎、抗氧化等机制研究拓展到了临床抗肿瘤、治疗心血管等方面的应用，显示出穿心莲的应用前景非常广阔。下一步，我们应对穿心莲的药理学作用进一步挖掘和研究，更加丰富其临床应用，让穿心莲在临床上发挥更大的价值。