肾透明细胞癌胰腺转移临床诊治分析：3例报道并文献复习

张亚猛， 高其元， 王宝胜

中国医科大学附属盛京医院胰腺内分泌外科，辽宁 沈阳 117004

肾透明细胞癌胰腺转移临床上少见，通常临床表现无特异性，术前容易误诊。本文分析我院收治的3例肾透明细胞癌胰腺转移病例的临床资料，以加深对此病的认识。

病例1患者，男，58岁，因检查发现膀胱肿物3 d于2012年6月入院。既往史：2009年行根治性右肾切除术。入院后于2012年7月2日于硬膜外麻醉下行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理示：尿路上皮癌。患者行泌尿系CT：胰腺尾部见类圆形软组织肿块，边界不清，与胰腺实质分界不清，增强扫描动脉期可见明显不均匀强化，随后强化程度下降，密度趋于均匀，但仍高于周围。术前诊断为胰体尾占位。于2012年7月11日行胰体尾切除术、脾切除术。术中：肿物位于胰体尾部，直径约3 cm，肿物未侵及周围脏器。术后病理：癌细胞胞浆空亮，呈腺泡状排列，见出血坏死(见图1)。免疫化：CK(+)、Vimentin(+)、CD10(+)、RCCC(+)，AACT(±)、Syn(-)、CgA(-)。病理诊断：胰体尾转移肾透明细胞癌。术后规律复查。自服中药调理。2017年5月发现纵膈多发转移。2017年7月开始服用多吉美达，目前复查未见转移灶增大。

病例2患者，女，72岁，因消瘦、贫血伴黑便1年半于2015年8月3日入院。患者既往20年前因左肾透明细胞癌行左肾切除术。入院后行中上腹增强CT示：十二指肠球-降部多发稍高密度分叶状软组织包块影，边界模糊，较大截面约6.2 cm×5.1 cm，增强扫描不均匀明显强化；胰腺正常形态消失，胰管明显不规则增粗，胰头至体部可见软组织包块影，不均匀强化，胰尾部体积小，胰管扩张。左肾区可见分叶状软组织包块影，较大截面约6.4 cm×4.5 cm，其内密度不均，明显不均匀强化伴无强化坏死区，局部与脾脏分界不清。十二指肠及胰腺多发包块，恶性可能大，伴低位胆道梗阻，胰管扩张。左肾术后？左肾区包块。左侧胸背部结节及腰1椎体破坏，转移可能大。完善检查后于2015年8月15日行胰十二指肠切除术。术中：肝脏、脾脏、胃、小肠及结肠未见异常，无腹水，腹壁及盆腔未见癌转移。胆囊胀大明显，大小约10 cm×6 cm×4 cm，壁厚，胆总管直径约2 cm，十二指肠乳头部位可触及一巨大菜花样肿物，大小约10 cm×8 cm×6 cm，质脆，表面覆盖有血凝块。术后病理：瘤细胞多边形，大小较一致，部分胞浆空亮，排列呈乳头状、巢片状，表面见炎性肉芽组织及坏死，残余少许肠黏膜腺体(见图2)。免疫组化：CK(部分+)、CK8/18(+)、Vimentin(+)、Syn(-)、CgA(-)、Insulin(-)、PR(-)、Ki-67(约30%+)、CD10(局灶+)、NSE(局灶+)、β-catenin(+)、RCC(-)、CD34(血管+)、S-100(-)。病理诊断：肾透明细胞癌转移胰头十二指肠转移。术后出现肺炎克雷伯杆菌感染，腹盆腔积液，于2015年10月27日行经皮腹腔积液穿刺引流术。穿刺术后3 d患者自动出院。随访：患者6个月后因恶病质死亡。

病例3患者，女，67岁，以体检发现胰腺占位5 d于2017年7年12日入院。患者既往15年前因左肾透明细胞癌行左肾切除术。入院后行全腹CT三维重建示：左肾术后。右肾下极多发占位，肾癌可能大。胰腺体尾部多发占位，较大截面约2.7 cm×2.2 cm，转移瘤？实验室检查：肿瘤标志物无明显异常。完善检查后于2017年7月25日行胰体尾切除、脾切除、右肾部分切除术，术中：胰体尾区可见多个肿物，最大直径4.0 cm。右肾下极见直径3.0 cm及2.0 cm质硬肿物。术后病理：透明片状排列肿瘤细胞(见图3)。免疫组化：CD10(+)、RCC(+)。病理诊断：右肾透明细胞癌(Ⅱ级)，胰体尾见癌转移。术后出现胰腺瘘，保守治疗后症状好转，40 d出院。随访至2018年4月，肿瘤未见转移及复发。

图1病例1的相关图片A：CT平扫；B：增强CT；C：静脉期CT；D：大体标本；E：HE染色(40×)

Fig1TherelativefiguresofpatientoneA: CT noncontrast enhanced scan; B: the enhanced CT; C: CT of venous phase; D: gross specimen; E: HE staining (40×)

图2病例2相关图片A：CT平扫；B：增强CT；C：静脉期CT；D：大体标本；E：HE染色(40×)

Fig2TherelativefiguresofpatienttwoA: CT noncontrast enchanced scan; B: the enhanced CT; C: CT of venous phase; D: gross specimen; E: HE staining (40×)

图3 病例3相关图片 A：CT平扫；B：增强CT；C：静脉期CT；D：HE染色(40×)

Fig3TherelationfiguresofpatientthreeA: CT noncontrast enchanced scan; B: the enhanced CT; C: CT of venous phase; D: HE staining (40×)

讨论肾透明细胞癌转移最常见的部位是肺、骨、肝、脑和肾上腺[1]。肾透明细胞癌胰腺转移仅占转移癌的少数。肾透明细胞癌可以转移到胰腺任何位置，胰头最常见的转移部位[2]。胰腺转移被诊断为的时间为10.2～27.1年。

肾透明细胞癌胰腺转移的机制目前有三种观点：(1)直接浸润：肾脏和胰腺均为腹膜后位器官，解剖关系密切，两者仅肾周脂肪间隔，极易转移至胰腺；(2)淋巴转移：癌最重要的转移途径为淋巴转移，腹膜后淋巴管网丰富，癌组织存在沿淋巴管周围转移的可能性，但有报道在术后病理中淋巴结阳性仅5.1%，胰腺转移的位置与肾透明细胞癌原发灶的位置在淋巴回流路径方面无相关性，且病灶周围很少淋巴结转移[3]。(3)血源性转移：该观点认为肿瘤细胞可能经丰富的侧支血管播散到胰腺，病理学检查中26.2%的患者存在血管浸润，但无法解释胰腺转移瘤的发病部位与原发肾肿瘤的位置关系并无联系，且其他器官并未出现同时转移的情况。BALLARIN等[4]认为，肾透明细胞癌出现胰腺转移与其本身生物学特性有关，血液或淋巴液中循环的肿瘤细胞可能对胰腺组织的生物环境存在亲和性，使肿瘤细胞在胰腺组织内种植并形成转移病灶。本研究中，病例1及病例3的CT均未显示血管受侵，病例2已出现可疑左侧胸背部结节及腰1椎体转移，仍未见血管侵犯。准确的转移机制需要临床进一步的研究。

肾透明细胞癌胰腺转移瘤临床症状不典型，很难与其他消化道症状相鉴别[3]。SELLNER等[5]对236例肾透明细胞癌胰腺转移的Meta分析发现，多数患者(35%)无症状，其次以上腹痛(20%)及上消化道出血(20%)较为常见，也可见梗阻性黄疸(9%)、消瘦(9%)、反复发作的胰腺炎(3%)及糖尿病(3%)等。本研究中，病例1及病例3均无明显临床表现及体征。病例2消瘦、贫血伴黑便1年半。病例3实验室检查均未见明显异常。目前CA199已常被用于胰腺恶性肿瘤的辅助诊断和复发预测，具有较高的灵敏度和特异性。但迄今为止尚未发现特异性的肿瘤标志物可用来辅助肾透明细胞癌或肾透明细胞癌胰腺转移瘤的诊断[6]。B超在诊断胰腺转移瘤方面无特异性影像。超声引导下细针穿刺是一种重要的、有效的、准确的诊断方法，可用于早期诊断胰腺的原发性肿瘤[7-8]。但因转移性肿瘤血供丰富易引起出血，且存在针道转移风险，目前细针穿刺对胰腺转移瘤的诊断价值存在争议[9]。增强CT是目前诊断胰腺转移瘤的最主要方法。CORWIN等[10]研究认为，应重视动脉期成像对肾透明细胞癌胰腺转移的诊断价值。动脉期表现为边界清楚的明显强化，圆形肿块，肿块较大时中间因坏死无强化而呈明显的周围性强化；门脉期病灶与正常胰腺组织密度差别减低；延迟期病灶与正常胰腺组织密度相比差别进一步减低；三期扫描呈现速升速降的特征。与原发性肾透明细胞癌强化特征相似[11]。其动脉期明显强化、边界清楚的特性可以和胰腺腺癌相鉴别，后者为乏血供肿瘤,易侵犯周围血管。但与同样动脉期强化的富血供的胰腺神经内分泌肿瘤在CT上较难鉴别，此时必须高度警惕患者既往是否有肾恶性肿瘤病史[12]。PET-CT在评估肿瘤转移的全身评估中存在优势，有条件的患者可行该项检查。

病理检查肿瘤边界清楚，直径1.3～4 cm。形态学观察大部分肿瘤组织呈巢状、腺泡状、乳头状排列，肿瘤细胞圆形、卵圆形，核偏小居中，核仁隐约可见；胞质丰富，胞质透明，部分嗜酸性，间质血窦丰富[13]。本组病例中，3例均表现镜下癌细胞胞浆空亮，病例1呈腺泡状排列，病例2为乳头状、巢片状，病例3为片状排列。结合免疫组化可最终确诊该病。

目前认为，当肾透明细胞癌胰腺转移瘤不伴其他器官转移时，单纯手术切除胰腺孤立性转移性肾透明细胞癌灶是比较受欢迎的治疗方式。FIKATAS等[14]分析了19例患者原发性肿瘤和胰腺切除术的中间时间间隔为(10.2±27.1)年。手术方法包括保留胰十二指肠切除术(PPPD)(n=10，55.6%)，其次是远端胰腺切除术(n=5，27.8%)和全胰腺切除术(n=4，22.2%)。1、3、5年生存率分别为88.9%、80%和71.4%。NIESS等[15]回顾性26例肾透明细胞癌胰腺转移行胰腺切除术患者。原发性肿瘤和胰腺切除术的中间时间间隔为5.3年，11例(42%)胰腺头切除术，14例(54%)远端胰腺切除术，1例(4%)全胰腺切除术。3年和5年生存率分别为73.2%和52.3%。中位生存时间为63个月。无围手术期死亡。对于胰腺单发病灶，根据肿瘤的位置，可选择胰十二指肠切除术、保留或不保留脾脏的胰体尾切除术、肿瘤单纯剜除术。对于多发病灶，目前认为即使存在多发转移灶不代表即将发生广泛转移，不应排除切除的可能性。有文献报道，胰腺单发转移肾透明细胞癌和胰腺多发肾透明细胞癌患者生存期差异无统计学意义[2]。对于全胰切除术，目前临床存在争议。CHOI等[16]认为，对转移性肾透明细胞癌直径<3 cm的患者行胰腺全切术能延长患者的生存期。SANTONI等[17]对103例肾透明细胞癌术后出现胰腺转移患者的不同治疗方法的中位生存期进行分析，44例患者手术切除(中位生存期 103个月)，59例患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗(中位生存期 86个月)(P=0.201)，认为与TKI治疗相比，手术切除并不能提高存活率。ZERBI等[18]回顾了36例肾透明细胞癌胰腺转移的患者，23例患者接受了切除手术，5年生存率为88%，中位无病生存期为44个月；未接受手术的患者的5年生存率为47%，中位生存时间为27个月(P=0.02)。因此认为胰腺转移患者即使存在其他转移部位或多灶性转移情况下也应首选手术切除。我们认为，应该评估患者年龄、基础疾病、术后并发症、预期生存期等综合因素，在确定能耐受手术的情况下应在R0的前提下尽可能多的保留胰腺组织以维持其功能，并延长患者的无病生存期。

本研究中，3例患者出现胰腺转移瘤的时间分别为术后4年、15年、20年。我们认为，肾透明细胞癌术后应终身随访，以尽早发现转移病灶。肾透明细胞癌胰腺转移的预后比胰腺原发癌好，报道手术切除者5年生存率为72%[19]。本组患者最长生存期为6年，目前仍存活。因此，一旦确诊该病，应积极治疗。手术切除是首选治疗手段。对于无法根治切除的患者应选择辅助化疗、放疗、介入治疗、靶向药物等综合治疗方法，也有望获得较好的效果。