肝细胞核因子4α在胃癌中的作用

赵海涛， 刘 波， 陈 伟， 许春梅

1.锦州医科大学湖北医药学院研究生培养基地，湖北 襄阳 441000； 2.湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院消化内科

胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤，是发病率及死亡率最高的肿瘤之一，其中超过一半的肿瘤患者出现在亚洲东部，尤其是在中国。因胃癌的诊治手段限制，很多患者在出现症状时已处于中晚期，预后不佳。探讨胃癌的发病机制，并针对其发病机制中的某些环节加以干预，达到早期诊断和治疗的目的意义重大。

胃癌中常存在转录因子的放大或过表达，这很可能是胃癌发生的关键因素，但其中的机制尚不十分明确。肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α,HNF-4α)是胃癌中常见的转录因子之一。HNF-4α是一种高度保守的转录因子，属于核受体超家族的一员，在多个脏器如肝脏、肾脏、胰腺、肠道等都有表达，参与到肝细胞代谢、胰腺细胞形态和功能维持、肠上皮细胞分化增殖中，与肝癌、糖尿病、结肠癌甚至炎症性肠病等疾病密切相关。CHANG等[1]研究表明，HNF-4α与胃癌的发生高度相关，并很可能成为胃癌新的治疗靶点。然而关于它的组织特异性及上下游信号传导通路尚无系统研究。本文就HNF-4α的组织特异性及其在胃癌信号传导通路中作用的研究进展作一概述。

1 HNF-4α启动子

HNF-4α在不同组织中的表达情况并不相同，这很可能与不同的信号通路激活不同的启动子有关。TANAKA等[2]在关于HNF-4α对人类肿瘤的作用机制研究中发现，由于P1启动子和P2启动子的作用，HNF-4α存在多种亚型。在正常组织中HNF-4α的P1启动子在肝脏、小肠、结肠、肾脏和附睾组织中表达，HNF-4α的P2启动子在胆管、胰腺、胃和小肠、结肠和附睾组织中表达。而在胃癌中可以观察到，原本在胃组织中表达阴性的P1启动子也会在胃癌组织及胃黏膜肠上皮化生组织中表达，并认为这种表达模式的转变可能与肿瘤的发病机制密切相关。TAKANO等[3]关于HNF-4α的P1启动子和P2启动子的研究表明，在胃癌中，P1启动子在肠型、混合型及不能分型胃癌类型中表达阳性，在胃型胃癌中表达阴性；P2启动子在所有胃癌类型中均表达阳性。而UOZAKI等[4]更进一步的研究提示，在EB病毒相关性胃癌中，P1启动子和尾型同源盒基因2(caudal homeobox gene 2，CDX2)是早期胃癌的独立危险因素，在缺乏P1启动子和CDX2的情况下，肿瘤的侵袭力会明显增加。

以上研究表明，在不同组织中，HNF-4α的启动子表达并不相同，尤其在胃恶性肿瘤组织中，HNF-4α启动子出现差异性表达。HNF-4α启动子的表达具有自身的特点，这很可能是HNF-4α组织特异性的关键因素。明确HNF-4α表达的组织特异性，对明确其与胃癌的关系意义重大。

2 AMPKα—HNF-4α信号通路

腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinas，AMPK)是蛋白激酶家族中的一员，由一个α催化亚基(α1或α2)和两个调节亚基(β和γ)组成[5]。细胞的能量代谢受多条信号通路的调控，其中AMPK信号通路是调节细胞能量代谢的最重要的途径之一。早在1924年OTTO WARBURG发现的Warburg效应就指出：健康细胞依靠葡萄糖在线粒体中的有氧氧化释放能量，而大多数肿瘤细胞则通过产能率相对较低的糖酵解作用为自身供能。这种作用机制不需要氧气和线粒体参与，其糖酵解率远高于周围正常组织，因而为肿瘤细胞的快速繁殖提供了大量营养物质和能量。AMPK的激活可以磷酸化一些关键的代谢酶或激活转录因子调节基因表达，干扰肿瘤细胞的物质和能量代谢，从而抑制肿瘤细胞的生物学行为[6]。

HAN等[7]在进行诱导胃癌细胞凋亡实验中发现，二甲双胍可以抑制胃癌细胞的增殖和细胞周期的进展，同时进一步研究发现，二甲双胍在胃癌细胞中发挥抗肿瘤作用主要通过激活AMPK通路，下调西罗莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)分子的表达，进而影响肿瘤细胞物质代谢。CHANG等[1]研究表明，HNF-4α在胃癌中是一个肿瘤蛋白靶点，其上游是AMPK信号通路，通过AMPKα作用于HNF-4α，进而影响其下游的Wnt信号通路。在胃癌的恶性表型中HNF-4α很可能扮演了“代谢关键点”的角色，其下游靶点Wnt5α对胃癌预后的判断具有潜在的价值。同时AMPKα—HNF-4α—Wnt5α级联信号很可能为新的抗肿瘤药物开发提供理论基础。

根据Warburg效应，能量代谢异常是肿瘤发生的重要特征，而在胃癌发生过程中，HNF-4α很可能是通过AMPK信号通路磷酸化一些关键的代谢酶或激活转录因子调节基因表达，影响细胞的能量代谢，从而发挥抑制肿瘤发生及转移的作用。人为的干扰这一信号通路有望为胃癌的药物治疗提供思路。

3 NF-κB—HNF-4α信号通路

核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是一类广泛存在于多种组织细胞中的DNA结合型转录因子。NF-κB及其相关信号通路对细胞的生长、分化、凋亡至关重要。作为一种重要的转录因子，NF-κB与很多细胞因子、粘附分子、生长因子、癌基因、抗凋亡蛋白、促凋亡因子甚至某些病毒基因密切相关[8]，并且在感染性疾病、肿瘤性疾病中扮演了重要角色。

环氧酶-2(cyclooxygenase，COX-2)是一个重要的炎性因子，BAI等[9]研究表明，COX-2基因上游有NF-κB的结合位点，在炎症反应中COX-2与NF-κB结合。上调NF-κB的表达，激活COX-2/NF-κB信号通路，可以抑制细胞凋亡和促进细胞增殖, 从而促进癌症的发生。MA等[10]在对幽门螺杆菌相关性胃癌的研究中发现，在幽门螺杆菌感染时，白细胞介素-1受体1(IL-1R1)通过NF-κB信号通路使HNF-4α表达上调，同时高水平的HNF-4α反过来会刺激IL-1R1的表达，由此便形成了一个正反馈环路，驱使炎症向胃癌进展。因此可以说明，在炎症的刺激导致肿瘤的进展过程中，NF-κB信号通路发挥了极大的作用，NF-κB—HNF-4α信号通路可能在胃癌，尤其是幽门螺杆菌相关性胃癌中发挥了重要作用，并且NF-κB对其下游的HNF-4α表达情况调控具有差异，这种差异可能与不同细胞类型有关。有研究[11]表明，在肝细胞的炎症反应过程中，炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可以激活NF-κB信号通路，抑制HNF-4α的表达。

慢性炎症刺激在肿瘤的发生和发展中占据重要的地位，但其具体机制仍不明确。在胃癌中，尤其是幽门螺杆菌相关性胃癌中，HNF-4α很可能通过NF-κB信号通路激活一系列炎症因子，从而实现慢性胃炎向胃癌的逐步转化过程。更加深入的研究这一信号通路，有望进一步明确胃癌发生、发展的具体机制。

4 HNF-4α—Wnt/β-catenin信号通路

Wnt信号传导通路参与调节细胞增殖、分化、运动及凋亡等，目前已发现Wnt/β-catenin信号通路参与包括胃癌在内的多种肿瘤调控，其中β-catenin在Wnt信号途径中起传导激活作用。Wnt/β-catenin信号通路激活后将募集细胞浆内的β-catenin，后者转移入细胞核，通过其对细胞分裂和生长调节基因不恰当的激活，导致细胞增生失控而致癌。

CHANG等[1]在对胃癌细胞系的HNF-4α的表达情况进行研究时发现，沉默HNF-4α基因可以使部分胃癌细胞中Wnt5α蛋白表达下降。说明HNF-4α—Wnt5α信号通路存在于胃癌中，并起到一定的调控作用。NAM等[12]通过一种名为PATHOME的新算法在对高通量基因表达数据进行分析后发现，HNF-4α—Wnt5α信号通路在AMPK代谢通路和Wnt信号通路之间存在相互作用，并认为Wnt5α可能作为胃癌治疗的潜在靶点。YAO等[13]在对HNF-4α在结肠癌发生、发展中的作用进行研究后发现，HNF-4α可以通过其信号通路下游的Wnt/β-catenin抑制上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)过程，而EMT过程是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，与癌细胞的转移密切相关。正常细胞中HNF-4α通过Wnt/β-catenin信号通路抑制EMT过程。而癌细胞中癌基因启动子甲基化可能导致HNF-4α表达下调，而HNF-4α的下调则通过Wnt/β-catenin信号通路促进EMT过程，进而加重结肠癌的恶化，其中HNF-4α表达下调起到关键性作用。

关于HNF-4α—Wnt/β-catenin信号通路的研究提示，该信号通路确实与肿瘤的发生、发展有关，尤其与肿瘤的转移行为密切相关，但该信号通路如何在胃癌中发挥作用仍需进一步的研究。

HNF-4α在不同病理类型的胃癌组织中存在差异性表达，这可能与不同的信号通路激活和启动子表达进而影响到细胞的物质代谢和能量代谢有关。这很可能关系到胃癌的发生、发展、侵袭和转移行为。进一步明确胃癌的发生机制，且针对信号传导通路上的关键因子设计靶向药物，从而做有针对性的阻断或抑制，可以对胃癌的个体化、精准化治疗提供新的思路。然而目前仍存在很多问题，例如是否存在其他信号传导通路，现有的信号传导通路之间是否存在交叉，对信号传导通路加以干预后是否会影响其他正常细胞的新陈代谢等。因此，需要更进一步的研究来认识HNF-4α与胃癌的关系，明确信号传导通路上的关键因子，为战胜胃癌提供更坚实的理论基础。