原发性肝癌的非手术治疗

王建斌， 梁 栋， 王全楚

联勤保障部队第九八八医院感染科，河南 郑州 450042

原发性肝癌(简称“肝癌”)，主要是肝细胞癌，少数是胆管细胞癌和混合性肝癌及纤维板层癌等，是中国高发常见的恶性肿瘤。我国肝癌发病人数高，占全球的57%以上，而死亡人数占全球的50%以上；肝癌大多在肝炎肝硬化基础上发生，多数患者在确诊时已达晚期，不能手术、介入或其他局部治疗的晚期肝癌在西方国家其生存期为9～11个月，而在我国只有3～4个月，这与患者缺乏有效的系统治疗有很大关系。肝癌对常见的化疗抗拒，其治疗方法大致包括手术和非手术治疗，后者包括介入治疗、放疗、免疫治疗及分子靶向治疗等[1]。现结合肝癌的非手术治疗最新研究作一概述。

1 肝癌的介入治疗

1.1肝动脉化学药物栓塞(transcatheterarterialchemoembolization，TACE) TACE是目前被公认治疗中晚期肝癌的首选和最有效的方法。随着近年来材料科学的不断发展，新型栓塞材料如药物洗脱微球(drug-eluting bends，DEB)、放射性粒子置入等不断涌现。相比传统的碘油TACE，载药微球栓塞(DEB-TACE)可提高药物代谢动力学。目前临床上用于肝癌栓塞治疗的主要有阿霉素和多柔比星洗脱微球。TACE治疗的时间间隔应根据复查结果而定。首次TACE治疗后，特别是大块肝癌的患者，1个月复查肝脏MRI，如果病灶碘油沉积良好，肿瘤坏死明显且无新发病灶，可暂时停止TACE治疗。但当患者出现严重的肝肾功能损伤，肝外扩散及门静脉阻塞时，则不宜行TACE[2-3]。

TACE替代方案包括不使用化疗药物的栓塞术(TAE)、DEB-TACE，以及放射性栓塞术(Y90)。TAE是一种简单、可重复的治疗方法，受到很多人的支持。但与最佳支持治疗相比，仍不能确定其生存获益。与使用碘油的TACE相比，DEB-TACE未显示出生存优势。Y90的优势是操作简单、可重复，可以门诊治疗。可用于治疗肝叶、肝段或整个肝脏。对于原本被认为无法进行手术的肝硬化患者，Y90已被用作切除术的“桥梁”。最近一项比较Y90与TACE的随机试验显示，与TACE(6.8个月)相比，Y90(>26个月)的峰值时间(TTP)显著延长。虽然TTP一直是一个有争议的替代指标，但它仍然被推荐为Ⅱ期研究的主要终点[4]。

1.2局部消融治疗常用的消融治疗方法包括经皮无水乙醇注射、射频消融、微波凝固治疗、高强度聚焦超声和冷冻治疗等。临床上最常用的是射频消融治疗(radiofrequency ablation，RFA)。RFA原理是利用交变电流装置，将消融电极插到肿瘤中心位置，打开消融电极针，局部产生高热量是肿瘤凝固坏死，是肿瘤直径<3 cm肝癌治疗的一种根治性手段。比较RFA与手术切除治疗肝癌的远近期效果，结果显示，RFA组手术失血量、术后住院时间、术后疼痛及感染发生率明显优于手术组。提示RFA可以达到与手术切除相当的疗效。适用于不适合或不愿意接受外科手术切除的早期肝癌的最佳治疗方案。RFA特点是治疗费用低、创伤小、不良反应少、术后恢复快，可重复治疗。

2 肝癌的放射治疗

放疗技术是治疗恶性肿瘤的一种重要手段，属于姑息性治疗。传统的放疗技术容易发生放射诱导肝细胞损伤，严重者会导致肝衰竭发生，以及肝脏肿瘤对放射线敏感性差，因而限制了其临床应用。随着放疗技术的发展，三维适形放疗(3DCRT)技术的应用使放疗过程中正常肝组织吸收射线量减少而得到有效保护。能够对肿瘤组织及正常器官在放疗过程中进行实时监控，随时调整治疗靶区，提高肝癌的控制率。3DCRT对巨大型肝癌有一定的姑息性治疗作用，能适当延长患者的生存时间，患者生存与是否远处转移、临床分期、肿瘤直径大小等有关[5]。

肿瘤内植入放射性粒子是近距离治疗的一种方法，是将放射性粒子植入肿瘤组织内或受肿瘤侵犯的管腔内，持续产生低能射线，从而最大程度杀伤肿瘤细胞。经肝动脉放疗性栓塞(transaterial radioembolization，TARE)是经过肝动脉途径，将放射性核素微球灌注进入肝癌病灶中，通过微球所携带的核素释放电离辐射治疗肝癌，是近年来血管内肝癌治疗研究的热点之一[6-7]。主要适应证包括：(1)因肿瘤巨大或多发而不适于行TACE者，或患有门静脉癌栓。(2)肿瘤侵犯叶段分支者。(3)治疗后可降低肿瘤分期，有可能获得手术切除、消融或肝移植机会的患者。(4)TACE或索拉菲尼治疗后疾病进展者。

3 肝癌的内科药物治疗

与传统化疗相比，以分子靶向治疗和免疫治疗为首的肝癌内科治疗更为精准，不良反应少，更受欢迎，近年来进展较快[8]。

3.1靶向治疗分子靶向治疗是以肝癌细胞过度表达的标志性分子作为靶点，利用分子靶向药物来高效并选择性干扰或阻断癌细胞的传导通路，达到抑制肝癌细胞生长、降低药物对正常组织细胞毒副作用的目的。

2007年，通过SHARP和ORIENTAL两项国际试验，小分子靶向药物索拉菲尼使晚期肝癌患者生存期明显延长，由此开启了肝癌分子靶向治疗的新时代；可惜的是此后8年里，一系列的靶向治疗临床试验都遭遇失败。直到2015年，瑞戈非尼(Regorafenib)用于索拉菲尼失败进展后肝癌患者的RESORCE研究获得了预期的阳性结果，临床获益具有显著性优势，从而实现了全球二线治疗晚期肝癌零的突破。随后，乐伐替尼(Lenvatinib)、卡博替尼和雷莫芦单抗的临床试验相继获得了成功[9-10]。

索拉菲尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体和血小板源性生长因子受体阻断肿瘤血管生成，从而发挥抗癌作用。2008年索拉菲尼在我国上市后用于治疗HCC，使我国众多肝癌患者有了新的治疗选择，但目前由于价格昂贵(每个患者每月治疗需人民币5万元左右)，限制了其临床使用。有关分子靶向药物的研究并未停止，希望不久的将来能有疗效更好、更便宜的药物应用于临床[11]。

3.2免疫治疗肿瘤免疫治疗是充分利用、调动肿瘤患者体内的杀伤性T细胞，对肿瘤进行杀伤作用，它可能是最有效也是最安全的治疗肿瘤的途径。与此同时，肿瘤免疫逃逸是肿瘤免疫治疗面临的一个巨大障碍。肿瘤免疫逃逸机制与机体对肿瘤的免疫应答之间存在着极为复杂的关系。最近，负责调节肿瘤诱导的免疫抑制的最关键的检测点通路之一程序性死亡分子-1(programmed death-1， PD-1)通路被证实。PD-1是1992年发现的表达在T细胞表面的一个蛋白受体，参与到细胞凋亡过程。癌症患者的肿瘤浸润淋巴细胞通常表达PD-1，且其抗肿瘤功能受损。几个阻断PD-1或PD-L1抗体的临床前试验证明其可以增强T-细胞的功能和促进肿瘤细胞裂解。目前国内外多家制药公司在研发针对PD-1的单克隆抗体，它通过阻断PD-L1/PD-1之间结合，最大限度地提高患者自身对肿瘤的免疫系统反应，从而达到对肿瘤细胞进行杀伤的目的[12-13]。

抗PD-1的尼鲁单抗治疗晚期肝癌的1/2期研究成功，2017年已经获得美国FDA批准肝癌适应证。受此鼓舞，许多肝癌治疗研究全面展开。国内外多家公司正在开展PD-1单克隆抗体在晚期肝癌领域大规模的Ⅲ期临床研究。而且，免疫治疗或将贯穿于肝癌的整个治疗过程，与其他治疗药物或方法的联合应用更加重要，从Borderline(临界可切除)肝癌的新辅助治疗开始，到中高危组患者的术后辅助治疗，再到晚期患者的一线、二线及三线治疗，有关研究如火如荼。据统计，近5年来权威临床研究网站上登记的在我国开展的肝癌临床试验就有45项之多。免疫治疗在肝细胞癌中的初始应用可能是不能耐受索拉菲尼患者的替代治疗手段[14-16]。

迄今为止，已报道了3项早期肝细胞癌免疫治疗试验：两项使用(CTLA4抗体)，一项使用尼鲁单抗(PD1抗体)，另一种检查点抑制剂。选择性靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3或甲胎蛋白的CART细胞也是研究的一大热点，但更多在试验阶段。由于检查点抑制剂在其他适应证方面取得了成功，尝试用其他方法靶定T细胞，以及其他的治疗靶点的相关研究也引起广泛的兴趣[17-19]。

3.3系统化疗根据EACH试验的阳性结果，2011年原卫生部将奥沙利铂为主的方案系统化疗列入《国家肝癌诊疗规范》；2013年国家食品药品监督管理总局在全球率先批准将奥沙利铂为主方案一线治疗晚期肝癌。2015年至今奥沙利铂为主的方案治疗晚期肝癌一直为美国《NCCN肝癌临床实践指南》所收录[20]。

4 小结

近年来，肝癌的治疗发生了很大的变化。早期肝癌手术根治性切除仍是首选的治疗方法。小肝癌不接受手术切除的患者，射频消融治疗是最佳治疗方案。中晚期肝癌患者首选TACE治疗，或联合口服索拉菲尼，可以提高疗效。近年来多提倡个体化、多学科联合治疗。未来，分子靶向治疗、免疫治疗将成为肝癌治疗的发展方向[21]。同时必须联合基础肝病的治疗，如及时给予有效的抗病毒治疗，抑制其复制和再激活，有助于改善肝功能，减少根治性治疗后的复发，控制肝癌的发生和病情进展。