胆囊切除术后原发性胆总管结石的研究现状

杜开放，吕文才，邹运，付维利

（大连医科大学附属大连市友谊医院 肝胆外科/大连市肝胆外科研究所，辽宁 大连 116001）

胆囊切除术后原发性胆总管结石是指因胆囊良性疾病行胆囊切除至少两年后结石形成的原发部位在正常的胆总管，而不是胆囊切除时已存在、切除胆囊时或肝内胆管结石掉入胆总管的结石。以胆囊结石病为代表的胆囊良性疾病的发病率均在10%以上，是影响人类健康的常见病、多发病，已成为重要的公共卫生问题[1]，目前胆囊切除术仍是治疗胆囊良性疾病最为确切的治疗[2]，但有研究表明原发性胆总管结石为胆囊切除术后的远期并发症之一[3-5]，许多患者担心胆囊切除后易再发原发性胆总管结石而拒绝胆囊切除手术，致使相当数量的胆囊良性疾病患者错失胆囊切除时机，导致胆源性胰腺炎、重症胆道感染甚至胆囊癌变风险。理清这一问题有助于打消患者对胆囊切除术的疑虑，也便于医生与患者及家属进行正确的解释和沟通以规避潜在的医疗风险，同时也是对胆囊切除术的再思考、再认识。本文结合胆囊切除术后原发性胆总管结石的诊断标准、发病率、发病机制以及胆囊切除与原发性胆总管结石的关系四个方面予以综述。

1 胆囊切除术后原发性胆总管结石的诊断标准

目前关于胆囊切除术后原发性胆总结石并无明确的诊断标准。根据先前的研究，无论胆囊状态如何，经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）+内镜下括约肌切开术（EST）术4～12个月后出现的胆总管结石称为复发结石[6-8]，Tanaka等[6]认为其研究中的复发结石非胆囊结石通过胆囊管导致的继发结石，因此有研究将腹腔镜胆囊切除术6个月后出现的胆总管结石认为原发性胆总管结石[9]，由于胆囊切除术有腹腔镜及开腹两种术式，此定义标准未提及开腹胆囊切除术后的患者。Konsten等[10]在胆囊切除长期的随访研究中把胆囊切除术后4个月至10年间的出现的胆总管结石认为原发性胆总管结石，其术中常规行胆道造影，对于术中发现存在胆总管结石并行胆总管探查的患者予以排除，针对这些予以排除的患者，由于其已行胆囊切除，基本除外继发结石可能，我们认为其随访过程出现的胆总管结石仍可认为是原发性胆总管结石。美国霍普金斯医学院的Saharia等[11]在1973年提出，如果患者符合以下所有标准，可认为是原发性胆总管结石：（1）既往行胆囊切除术，伴或不伴有胆总管探查；（2）胆道手术后至少两年无症状；（3）胆总管内为软的、易碎，淡褐色的石头或胆泥；（4）没有证据表明残留过长的胆囊管或既往手术造成的胆管狭窄。Saharia等[11]在研究原发性胆总管结石探查取石术后复发问题指出，在胆囊存在的情况下，很难区分胆总管结石为原发还是继发，因此他将完全符合以上标准的的胆总管结石称为原发性胆总结石，这是目前对胆囊切除术后原发性胆总管结石比较严谨的定义。他们提出此标准的目的并不是研究原发性胆总管结石与胆囊切除术之间的因果关联，但我们在进行胆囊切除术后原发性胆总管结石的研究时可以适当借用其标准。

Saharia等这个标准的第（1）、 （4）项除外了由胆道狭窄、胆囊颈管残留结石等继发病变导致的胆总管结石，第（2）项中两年无症状期基本上除外了因胆囊切除时胆囊结石掉入胆总管形成的继发性结石，虽然理论上胆囊切除与胆总管结石的间隔时间越长，其原发性胆总管结石的可信性越大，但时间太长会导致随访患者资料的遗失、人力财力的增加、结石自行排出等问题，但如间隔时间过短，必会导致部分胆囊切除时掉入胆总管的继发结石被认为胆囊切除术后原发性胆总管结石。此外其标准未排除肝内结石掉入胆总管形成的继发结石，其第（3）项需行手术方可观察得到，对于部分随访患者来说，并不是都需行手术治疗，必然导致偏倚，即使患者行手术治疗，何为软的、易碎的结石？其缺乏量化标准，同时受术者主观因素影响较大，可操作性差；同时其第（4）项关于残留胆囊管过长，Saharia等在当时是通过胆道造影来实现的，其具体过程未进一步详述，在临床手术时通常要求以保留胆囊管0.3～0.5 cm为宜[12]，郑树国等[13]认为术后胆囊颈管过长（大于1.0 cm）易引起炎症、结石复发等症状，即使今天的高分辨磁共振检查也很难辨别残留的胆囊管，更何况对其进行量化描述。由此可见Saharia标准也并非如我们想象的那么尽善尽美，对此，结合前人经验我们可以对此标准加以改进，认为符合以下标准可以认为胆囊切除术后原发性胆总管结石：（1）彩超、CT、MRI或术中行胆管探查，至少其中一项提示胆总管结石；（2）既往行胆囊切除术，伴或不伴有胆总管探查；（3）胆道手术后至少两年无胆道相关症状；（4）术前无肝内胆管结石；（5）既往无手术造成的胆管狭窄。

2 胆囊切除术后原发性胆总管结石的发病率

目前关于胆囊切除术后胆总管结石的研究很多，但多为继发或残留胆管结石[14-16]，同时目前国内外均缺乏原发性胆总管结石发病率大型流行病学数据，而关于胆囊切除术后原发性胆总管结石的个人报道均为小样本研究，尚无法计算发病率。Konsten等[10]报道胆囊切除术后原发性胆总管结石发病率为1.5%，其长期随访351例胆囊切除的患者中5例出现原发性胆总管结石，尚不能计算发病率，同时其除外了139例行胆囊切除+胆总管探查取石的患者，人为出现样本的选择偏倚。Girard等[14]报道为1%～4%，在胆道探查术后可达10%，明显高于其他研究。Yoo Shin Choi等[9]回顾性分析1938例腹腔镜胆囊切除术后患者，统计原发性胆总管的发病率为1.3%，其研究对象为腹腔镜胆囊切除的患者，对于同质样本的开腹胆囊切除患者未予以纳入，结果尚难令人信服。任何临床研究必先确定其标准，否则“标尺”不同，必会导致研究结果的巨大差异，而目前关于胆囊切除术后原发性胆总结石并无明确的诊断标准，以上研究之间关于胆囊切除术后原发性胆总管结石诊断标准的选择差别较大，致使以上研究结果无可比性，因此采用严谨、统一的诊断标准是胆囊切除术后原发性胆总管结石进一步研究的前提。

3 胆囊切除术与原发性胆总管结石的关系探究

国内有学者认为胆囊切除会增加原发性胆总管结石的发病，但支持此观点的临床数据却鲜有报道。吴硕东等[15]报道原发性胆总管结石的胆囊切除术暴露率为14.2%，明显高于上海居民普通人群胆囊切除术暴露率的1.9%[16]，认为胆囊切除为原发性胆总管结石的危险因素，但吴硕东等学者研究对象为原发性胆总管结石患者，与上海普通人群并非同质样本，研究结果不具有可比性，虽然其原发性胆总管结石参照Saharia标准，但在研究中其选择的标准为：（1）曾行胆囊切除术，但未行胆道探查术；（2）至少在胆囊切除术后2年以上发现的胆管结石；（3）无先前手术导致胆管狭窄的证据，这和原文中Saharia标准大相径庭，统计结果令人难以信服。中华医学会外科分会胆道外科学组在《胆囊切除术后常见并发症的诊断与治疗专家共识（2018版）》中提到胆囊切除术后的并发症包括：胆源性腹痛、胃肠功能紊乱、残余小胆囊和残余胆囊结石及胆总管残余结石，并未提及原发性胆总管结石[17]。目前研究结论多基于有限的小样本的回顾性研究结果，循证等级不高，亟待开展大样本量的前瞻性对照研究以客观评价胆囊切除对原发性胆总管结石发病的影响，但这是相当困难的，首先，随着饮食结构的改变和人民生活水平的不断提高，肝外胆管结石在胆石病中的比例不断下降[18-19]；其次，由于大多数患者已无临床症状并且离开医疗机构，随访比较困难；此外，国内外均缺少大样本流行病学调查。

4 胆囊切除术后原发性胆总管结石的发病机制

胆囊切除术后原发性胆总管结石的发病机制尚不明确。多认为胆囊切除后Oddi括约肌对内源性胆囊收缩素的敏感性降低，胆汁排流动力减弱、胆总管扩张和胆汁淤积[20-22]，进而继发胆道感染，以上因素相互作用致使胆管结石形成，这些理论看似合理，但其前提是原发性胆总管结石在胆囊切除术后的人群中高发，目前关于胆囊切除术后原发性胆总管结石的诊断标准、二者之间关系都尚未明确，这些理论假设似乎是本末倒置。虽然胆囊切除术后会出现Oddi括约肌功能障碍，但Oddi括约肌仍处于一种规律蠕动以加速胆汁排泄和维持胆管正常压力[23]。同时胆囊切除术后胆管并非出现扩张，而是处于一种动态变化中，研究认为胆囊切除术后3个月胆总管直径较术前有所增大，术后6个月逐步回缩至正常水平[24]，对于术前胆囊功能部分或全部丧失的患者，其术前胆囊已丧失其缓冲胆系压力的作用，胆管出现代偿性扩张，或许由于手术治疗可减轻胆管病变，增宽的胆总管内径尚可回缩[25]。上述假设得出胆囊切除术后胆总管扩张的结论可能跟缺乏术前胆管直径对比和随访时间较短有关。

5 结语

目前为止，尚无一项研究结果能令人满意的认为胆囊切除与原发性胆总管结石之间有因果联系。有些导致胆囊良性疾病和原发性胆总管结石的危险因素是同时存在的，如细菌感染、脂质代谢异常、生活史、家族史等，除非这些危险因素全部得到匹配，否则很难明确纯粹的原发性胆总管结石的危险因素。由于术前检查的不完善或术中对可疑胆管结石未行胆道探查致使胆囊切除时胆总管结石漏诊，所以胆囊切除术后患者再次入院的一个并不罕见的原因就是胆总管结石，在没有对胆囊切除与原发性胆总管结石之间时间进行校正的短期研究都应该是被谨慎接受的。进一步讲，如果胆囊切除术与原发性胆总管结石发生有因果关系，胆囊切除的对照队列研究中，率比[26]（胆囊切除人群术后原发性胆总管结石的发生率与对照组人群原发性胆总管结石发生率的比）应该随时间推移而增加（因为原发性胆总管结石的形成需要潜伏期），而且这种风险应该持续很长时间，但是在当前所有可以得到的研究中并无类似的研究报道。

目前结论多基于有限的小样本量的回顾性研究，循证等级不高，如需明确二者之间的关联，尚需做更坚实和科学的临床及基础研究。但临床医生在可以保证胆囊切除术的益处情况下，对患者进行胆囊切除术的知情告知时，向患者阐明就目前观察研究的临床病例中并没有发现二者之间必然的因果关联。