变应性支气管肺真菌病研究进展

申舟如 邓静敏

广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，南宁530021

真菌广泛存在于自然界中，作为最常见的吸入变应原之一，部分真菌可诱发多种呼吸系统超敏反应性疾病，包括变应性支气管肺真菌病(allergic bronchopulmonary mycosis，ABPM)、真菌致敏性哮喘、变应性真菌性鼻窦炎(allergic fungal sinusitis，ASF)等。ABPM是机体对寄生于气道内的真菌发生变态反应为特征的非感染性肺部疾病，最常见的致病真菌为曲霉，由曲霉引起的ABPM称为变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)，其他真菌如白念珠菌、平脐蠕孢菌、裂褶菌等也可引起ABPM，但少见[1]。目前针对ABPA的研究较多，其他真菌引起的ABPM研究缺乏，其诊治较困难。

1 流行病学概况

文献报道ABPM常发生于20～40岁的人群，多发生于哮喘及囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)患者中。目前尚无ABPM全球发病率的调查研究。Denning等[2]综合分析估计全球1.93亿哮喘患者中ABPA发病率约为2.5%。2000年欧洲流行病学调查结果推测，在欧洲国家CF患者中ABPA发病率约为7.8%[3]。我国尚无全国性ABPA流行病学研究。非曲霉引起的ABPM少见，仅有散发病例报道。

2 ABPM病因及发病机制研究进展

ABPM最常见的致病真菌为曲霉，以烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉多见；非曲霉引起的ABPM少见，其中依次以白念珠菌、平脐蠕孢菌、裂褶菌、弯孢属真菌多见，其他罕见致病真菌还包括：波氏假阿利什霉、链格孢菌、镰刀菌属、青霉菌、枝孢霉等；白念珠菌引起的ABPM印度报道最多，裂褶菌引起的ABPM日本报道最多[1]。裂褶菌引起的ABPM国内仅见报道2例[4-5]，其中2018年刘颖梅等[4]报道1例ABPM，患者肺泡灌洗液培养出普通裂褶菌。少数情况下ABPM可为两种真菌同时致病，如曲霉合并白念珠菌等。

环境因素是ABPM发病机制之一，长期暴露于高浓度真菌中环境可能引起ABPM。ABPM致病真菌细胞壁中包含多种致敏原，这些致敏原在ABPM的发病中起了重要作用。2011年国际免疫协会联合会(International Union of Immunological Societies，IUIS)过敏原命名委员会列出了20余种常见真菌的过敏原，包含ABPM致病真菌中曲霉30余种过敏原、念珠菌3种过敏原及枝孢霉、青霉菌等真菌的过敏原。

ABPM涉及的免疫机制十分复杂，非曲霉引起的ABPM相关机制研究尚缺乏。通常，真菌孢子被吸入易感人群呼吸道后，首先被黏液上皮屏障清除，到达深部气道的真菌孢子部分被中性粒细胞、巨噬细胞等吞噬处理，未被清除的真菌孢子在气道内形成菌丝、出芽繁殖并释放抗原、蛋白酶等物质，经抗原呈递细胞处理后激活Th2细胞，分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，相关细胞因子促使B淋巴细胞分泌IgE并引起嗜酸粒细胞、中性粒细胞聚集，导致局部炎症反应，引起支气管痉挛、气道上皮细胞破坏、腺体分泌等，反复炎症刺激引起气道结构破坏与重塑、气道分泌物阻塞，最终导致支气管扩张及纤维化[6]。

ABPM具有家族遗传倾向与遗传易感性。ABPA患者HLA-DR2与HLA-DR5基因亚型表达明显高于其他人群[7]；另外，CF跨膜传导调节因子基因突变也被证实与CF患者发生ABPA密切相关[8]。非曲霉引起的ABPM相关研究尚无报道。

3 ABPM的临床表现及影像学、肺功能特征

ABPM患者常有特异质，典型的临床表现为控制不佳的、反复发作性咳喘，咳棕褐色痰栓是ABPA的特征性表现，非曲霉引起的ABPM也可有咳痰栓表现。不典型的ABPM患者无反复发作性咳喘症状或哮喘病史，仅有非特异性症状如新近出现的发热、咳嗽咳痰、胸闷、咳血等[1]。值得注意的是，合并ASF的ABPM患者可以鼻部症状如鼻塞、黏液性或水样鼻腔分泌物、喷嚏为主诉，而胸部症状缺乏或鼻部症状先于胸部症状出现，此类患者出现新发肺部症状时应考虑到ABPM的可能，这类患者亦可出现类似黏液痰栓样的黄棕色圆柱状、栓状鼻腔分泌物[9]。

不同致病真菌所致的ABPM影像学表现相似，主要表现为肺部游走性或固定性浸润影或实变影、局限性肺不张及支气管扩张伴牙膏样、树枝征、指套样阴影等。疾病早期时高分辨率CT(high-resolution computed tomography，HRCT)可正常，最常见的HRCT异常影像学表现为中心性支气管扩张(central bronchiectasis，CB)、小叶中心结节(树芽征)与气道高密度黏液影(high-attenuation mucus，HAM)；中心性支气管扩张(即肺内侧2/3范围内的支气管扩张)被认为是ABPM的特征性影像学表现，发生率为76.5%[10]。疾病累及不同部位时在HRCT上呈现不同表现，累及支气管时表现为支气管扩张、管腔狭窄、管壁增厚、黏液栓、双轨征、印戒征、牙膏征等，累及肺实质时表现为结节、实变、游走性斑片状影、肺不张等，累及胸膜时则表现为胸腔积液、胸膜增厚或纤维化等。气道高密度黏液影(HRCT上表现为高于脊柱旁肌肉CT值的气道黏液栓塞)是近几年的研究热点，在ABPM中发生率为18.5%～20.9%，有很高的特异性，有学者发现HAM与CB均为ABPM的复发加重的独立危险因素，HAM阳性患者血清免疫学相关指标往往更严重[10-11]。

ABPM患者反复气道分泌物真菌培养、涂片适用于查找致病真菌；支气管镜下可见患者病变气道扩张、气道黏膜增厚、管腔狭窄，部分可见管腔内黏液分泌物或气管内痰栓。另外，患者肺功能多呈阻塞性或限制性通气功能障碍，早期可无明显异常，随着病情的进展出现第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)显著下降。

4 相关检测指标的意义及研究进展

4.1 致敏真菌皮试实验 常用于ABPM的筛查，该检查简便易行、敏感度高，但特异度低。哮喘患者中曲霉菌皮试阳性率达38.5%[11]，同一个体可对多种真菌皮试呈阳性反应。

4.2 血清总IgE测定及意义 早期ABPM诊断标准将血清总Ig E临界值定为＞416 k U/L(1 k U/L=2.4μg/L)，但这一临界值可能造成过度诊断，2013年国际人类与动物真菌协会(International Society for Humanand Animal Mycology，ISHAM)提出使用血清总IgE＞1 000 k U/L做为临界值[12]。与ABPA患者相比，非曲霉引起的ABPM血清总Ig E处于更高水平，提示这些致病真菌可能引起更强的免疫反应[1]。血清总Ig E在评估治疗效果与病情变化中有重要意义，据研究[13]，经激素治疗8周的ABPA患者血清总IgE可平均下降51.9%，但不一定降至正常范围，下降幅度与疾病预后也无相关性，病程中患者血清总IgE水平大幅升高常提示疾病复发加重。

4.3 血清真菌特异性Ig E抗体 血清真菌特异性IgE抗体在ABPM的诊断中具有较高特异性，但用于评估治疗效果与病情变化的意义并不大[13]。目前采用血清曲霉特异性IgE＞0.35 k UA/L作为诊断ABPM的临界值[12]。

4.4 真菌血清抗原沉淀素或特异性IgG抗体 致病真菌血清抗原沉淀素或特异性IgG抗体同样是ABPM诊断标准之一，具有较高的特异性，病程中患者血清抗原沉淀素或特异性IgG抗体的变化也不适用于病情监测与治疗效果的评估。

4.5 外周血嗜酸粒细胞计数 既往外周血嗜酸粒细胞临界值定为＞1 000/μl，2013年ISHAM将临界值定为＞500/μl[12]。嗜酸粒细胞的高低与血清特异性Ig E、血清总Ig E及抗原沉淀素无明显相关性[14]。

5 ABPM诊断标准、分型及进展

目前非曲霉所致的ABPM诊断标准、分型通常参考ABPA的标准。

ABPA最早的诊断标准为Rosenberg等[15]诊断标准，该诊断标准包括主要诊断和次要诊断，仍是目前使用最广泛的诊断标准。主要诊断：(1)发作性支气管哮喘；(2)外周血嗜酸粒细胞增多；(3)I型(速发型)曲霉皮肤试验阳性；(4)血清曲霉抗原沉淀素阳性；(5)血清曲霉特异性IgE升高；(6)血清总IgE升高；(7)影像学表现：肺部浸润影(游走性或固定性)；(8)中心性支气管扩张。次要诊断标准：(1)痰液(培养或镜检)找到曲霉或曲霉菌丝；(2)咳棕色痰栓；(3)Arthus反应(曲霉抗原迟发性皮肤反应阳性)；符合≥6条主要诊断标准时诊断基本成立，同样适用于非曲霉引起的ABPM。

2008 年美国感染协会制订的诊断标准也是目前较常用的诊断标准[16]，包括7项主要诊断标准与3项次要诊断标准，主要诊断标准：发作性支气管痉挛(哮喘)、外周血嗜酸粒细胞增高、Ⅰ型(速发型)曲霉皮肤试验阳性、血清曲霉抗原沉淀素阳性、血清总IgE升高、肺部浸润影、中心性支气管扩张；次要诊断标准：反复痰涂片或培养找到曲霉或曲霉菌丝、血清曲霉特异性IgE抗体升高、Arthus反应。

2013 年ISHAM提出ABPA最新诊断标准如下[12]：(1)易感因素，支气管哮喘、囊性纤维化；(2)必要条件(2项均应满足)，①Ⅰ型(速发型)曲霉皮肤试验阳性或曲霉特异性IgE抗体升高；②血清总IgE升高(＞1 000 k U/L)；(3)其他(至少符合3项中的2项)：①血清曲霉沉淀素或特异性IgG抗体阳性；②肺部影像改变；③未使用激素时外周血嗜酸粒细胞计数＞500/μl。如果患者血清总IgE水平＜1 000 k U/L，但符合其他全部标准也可诊断ABPA。该诊断标准提出了血清总IgE、外周血嗜酸粒细胞的临界值，摒弃了CB在ABPA诊断中的诊断意义，此在学术界尚有争论。

既往根据影像学特点与疾病进展程度将ABPA分为血清型(serological ABPA，ABPA-S)与中心性支气管扩张型(ABPA with bronchiectasis，ABPA-CB)，2013年ISHAM增加了新的分型[12]：伴高密度黏液嵌塞型(ABPA with high-attenuation mucus，ABPA-HAM)、伴慢性胸膜肺纤维化型(ABPA with chronic pleuropulmonary fibrosis，ABPA-CPF)。

6 治疗进展

口服激素及抗真菌药物为ABPM的一线治疗方案。2013年ISHAM指出[12]：ABPM的治疗主要包括激素抗炎、抑制免疫反应与使用抗真菌药物降低气道真菌载量；以控制哮喘，防治急性加重，警惕支气管扩张与慢性肺曲霉病的发生发展为治疗目的。非曲霉引起的ABPM少有报道，目前相关治疗主要参考ABPA的治疗方案。

6.1 激素治疗 包括口服激素治疗与吸入激素治疗，以口服激素治疗为主。2011年美国胸科协会建议泼尼松龙起始剂量为0.5 mg·kg-1·d-1，病情好转时逐渐减量；急性加重的患者建议使用泼尼松龙0.5～1.0 mg·kg-1·d-11～2周，随后隔天使用0.5 mg/kg持续6～12周至临床症状缓解，最终逐渐减少剂量至最小维持剂量；规范治疗病情仍控制不佳的患者可考虑长期激素治疗，剂量通常大于7.5 mg/kg[17]。2013年ISHAM总结可供选择的治疗方案如下：(1)中等剂量口服激素方案：起始剂量为泼尼松龙0.5 mg·kg-1·d-11～2周后改为隔天1次，6～8周后每2周减量5～10 mg至停药[18]；(2)大剂量口服激素方案：起始剂量为泼尼松龙0.75 mg·kg-1·d-16周后改为0.5 mg·kg-1·d-1持续6周，以后每6周减量5 mg，总疗程持续6～12周[19]。有学者报道，中等剂量与大剂量口服激素分别在改善肺功能、第1次发生急性加重时间上差异无统计学意义，但大剂量激素治疗组的不良反应明显高于中等剂量组，中等剂量糖皮质激素治疗比大剂量糖皮质激素治疗更安全有效[20]。值得注意的是，有观点认为全身激素的使用可能导致ABPA治疗过程中继发侵袭性肺真菌病，虽然相关报道比较罕见，但此类患者疾病进展迅速，不及时的诊治预后极差，临床工作中需提高警惕[21]。

吸入性糖皮质激素不作为ABPM的一线治疗，目前认为吸入性激素治疗可使部分患者受益[16-17]，可用于哮喘控制良好、口服泼尼松龙小于10 mg/d的患者[12]。

6.2 抗真菌药物治疗 抗真菌药物适用于使用激素后出现反复急性加重、激素依耐或激素治疗不佳的患者。抗真菌药物可通过降低患者气道内真菌负荷量减少抗原刺激、减轻气道炎症反应，从而达到改善肺功能、临床症状及减少激素用量等效果。最常使用的抗真菌治疗药物为伊曲康唑，建议方案为200 mg，2次/d，口服至少16周，伊曲康唑治疗效果不佳或患者不能耐受不良反应时，伏立康唑、泊沙康唑可作为二线抗真菌药物[12，16-17]。目前伊曲康唑在ABPM的治疗中仍存在许多问题，包括何时开始使用抗真菌药物、是否需要监测药物血药浓度及长期治疗效果等。

雾化吸入两性霉素B并未被列入ABPM的常规治疗，可试用于一线方案治疗不佳的患者，其安全性及有效性待大样本随机对照试验的考证。

6.3 生物制剂 奥马珠单抗目前被认为在ABPM的治疗中具有较大潜能。Li等[22]meta分析得出，奥马珠单抗的在ABPA患者的治疗中能显著降低血清总Ig E、减少急性发作次数与激素的使用量，还能改善哮喘症状和肺功能，但存在缺乏大样本临床随机对照试验且长期疗效不明确、费用高、使用剂量未统一等问题。

6.4 其他 包括使用支气管解痉药改善哮喘症状、祛除气道内痰栓、减少致病真菌接触与环境管理等。

我国是哮喘大国，经规范的哮喘药物治疗效果不理想的患者均应完善检查排除ABPM的可能；随着ABPA相关指南及研究的不断报道，临床工作者对ABPA的认识的也不断提高，及时的诊治很好防治了不可逆性支气管扩张及肺纤维化的出现。但非曲霉引起的ABPM少见，血清检验方法较少开展，亦无相应的诊治指南，使得非曲霉引起的ABPM在诊治上存在较大困难，有待深入研究。

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