慢性过敏性肺泡炎诊治的研究进展

林敏杰 邱玉英 张英为

1南京医科大学鼓楼临床医学院呼吸与危重症医学科210008；2南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科210008

过敏性肺泡炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)是指易感个体反复吸入有机粉尘抗原后诱发的弥漫性间质性肺病[1]。特征性的病理改变为肺间质单核细胞性炎性渗出、淋巴细胞性细支气管炎和散在分布的非干酪样坏死性肉芽肿。过去，根据病程将HP分为急性、亚急性、慢性三类，但在临床实践中由于患者主诉的时间过程往往不甚清晰，且该分类对预后无指导意义，故近期国外专家更多的将其分为急性和慢性两类[2]。慢性过敏性肺泡炎(chronic hypersensitivity pneumonitis，CHP)的影像特征与特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、慢性结节病、特发性含铁血黄素沉着症等十分相似，容易误诊，因此现对CHP的病因、临床表现、诊断及治疗等方面进行了综述，以期提高临床医师对该病的认识。

1 病因

CHP的病因为接触各类有机粉尘抗原，大约有200多种抗原与CHP发生相关，包括动物蛋白/植物蛋白粉尘、污染的放线菌或霉菌孢子等微生物粉尘、昆虫粉尘，多种化学物质[3]，以及一些少见的抗原，如锌粉，绘画颜料，氢氟烃、四氟乙烷、植酸酶[4]。其中，动物蛋白主要为动物的血清、粪便和皮毛，植物蛋白粉尘主要指植物的外壳，昆虫粉尘中最常见的是小麦粉中谷仓橡鼻虫，化学粉尘则以室内装修的各类化学物质为主，例如胶水、染料、泡沫等[3，5]。在上述所有抗原中，以鸟类相关抗原所占比例最高，约占60.3%[6]。由于CHP发病与抗原暴露息息相关，因此在临床诊断中，当患者发病前有明确的外源性抗原暴露史时，对诊断有重要的提示意义，可明显提高诊断CHP的概率。

近期Adams等[7]发现在155例HP患者中，不同的过敏原对于总体的生存率(HR=0.51，95%CI：0.15～1.48，P=0.22)和非移植生存率(HR=0.74，95%CI：0.34～1.60，P=0.44)差异均无统计学意义。因此抗原的暴露强度和个体的异质性在发病中可能扮演着更加重要的作用。

2 临床表现

CHP通常由长期暴露于低强度抗原或机体与外界抗原发生低强度的免疫反应所致，因此往往隐匿起病，在几个月到几年的病程中常表现为慢性咳嗽、不同程度的劳力性气促、呼吸困难等，伴或不伴乏力、体质量下降及杵状指。体检时两下肺可闻及吸气末期细小爆裂音。病情进展，终末期的CHP常出现肺纤维化和肺动脉高压，甚至右心功能不全[5]。在美国，CHP的发病率为0.91～1.70/100 000[8]。日本2000～2009年发病例数为222例，男女比例为1∶1.18，发病的中位年龄为64岁[6]。遗憾的是我国目前没有确切的流行病学资料。

CHP的高分辨率CT(high-resolution computed tomography，HRCT)往往表现为寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonitis，UIP)的影像学特征，即两肺弥漫性分布的不规则的线状影或网状影，牵拉性支气管扩张，蜂窝形成，肺容积的减少等，上述表现与IPF难以鉴别[9-10]。但由于CHP与粉尘吸入有关，因此部分患者的病灶分布以上肺相对居多，且有空气潴留征象，可资鉴别。此外，近期发现鸟类抗原相关的CHP在影像学上肺动脉高压征象和胸膜反应较为常见[11]。

CHP的病理表现主要是各种类型的纤维化，包括细支气管周围的纤维化、桥接纤维化、UIP型纤维化，非特异性间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)的纤维化型表现等。桥接纤维化是指细支气管周围的纤维化病灶之间发生联结；UIP型纤维化是指存在明显的结构破坏和纤维化，伴或不伴胸膜下或者间隔旁的蜂窝样改变，肺实质有斑片状纤维化，存在成纤维细胞灶；NSIP的纤维化型表现，是NSIP的一种病理表现类型，主要指由胶原组成的不同程度的纤维化与慢性炎症相混合存在。

需要指出的是，在CHP的病理切片中，鲜见纤维母细胞及肉芽肿；同时，间质性炎症伴随淋巴细胞、浆细胞或少量的嗜酸粒细胞浸润对诊断CHP有一定的提示意义[12]。

近些年CHP遗传学研究提示其与IPF有相似的病理学变化，其中MUC5B rs35705950的单核苷酸多态性和短端粒长度可使HP更容易发生肺部重塑和纤维化，这也部分解释了CHP和IPF在鉴别诊断时较为困难的原因[13]。

3 实验室检查

近年来，血清生物学标记物、支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)、抗原激发试验等在CHP诊断中的价值日益受到重视。

3.1 血清生物学标记物 涎液化糖链抗原-6(Krebs von den Lungen-6，KL-6)和肺表面活性物质相关蛋白D(surfactant protein D，SP-D)对于CHP的诊断有很好的正相关性，CHP患者KL-6和SP-D的中位值分别为1 500 U/ml和264μg/L，而IPF的则为744 k U/L和140μg/L。当以KL-6的截断值为1 115 k U/L、SP-D的截断值为209μg/L时，KL-6诊断CHP的敏感度为76%，特异度为68%，SP-D诊断CHP的敏感度为74%，特异度为63%[14]。

3.2 BALF 众所周知，分析BALF中细胞成分及淋巴细胞比例对于HP的诊断意义已经得到公认，但其在CHP中的诊断意义和具体数值尚待确定。近期Caillaud等[15]的一项研究，共纳入139例HP患者，其中41例为CHP，其结果显示CHP患者的BALF淋巴细胞比例为(42.58±21.62)%，而Okamoto等[6]的另一项研究则显示CHP的BALF淋巴细胞比例中位数为24.5%。上述两项结果相差显著，可能与两项研究所纳入的样本例数不同、CHP抗原类别不同、以及检测的方式和方法不同等有关，临床上需要扩大样本量、甚至进行多中心联合研究以便进一步确证BALF及其淋巴细胞比例对于CHP的诊断意义及相关数值。

3.3 抗原激发试验 抗原激发试验，即通过吸入标准化的抗原，关注其症状、影像学和肺功能等变化，其敏感度和特异度较高。Muñoz等[16]发现113例怀疑HP的患者中，使用抗原激发试验其敏感度和特异度分别为73%和84%。其中68例患者抗原激发试验阳性，64例诊断为HP，4例考虑为假阳性。45例抗原激发试验阴性，24例患者诊断为HP即为假阴性，其余21例诊断为其他疾病。Ishizuka等[17]发现在鸟类相关的CHP患者中，其敏感度和特异度分别高达92.9%和94.7%。因此抗原激发试验有广阔的应用前景，但需要注意其应用中可能出现的并发症。

3.4 其他 抗原回避试验是一项针对拟诊CHP的患者进行的试验，它将拟诊患者收住医院，2周内禁止外出，从而避免暴露于过敏原。一项回顾性的分析显示，在2周的抗原回避中CHP组与对照组相比，肺活量、KL-6、白细胞计数、体温等都产生了显著性变化，对于诊断CHP有一定的意义和应用前景[18]。

4 CHP的诊断

目前国际上缺乏统一的诊断标准，总体上诊断CHP需要综合多方面的表现和指标，包括特异性抗原暴露史、临床表现、影像学特征、病理学表现、肺功能以及BALF等[19]。

近年来一些学者讨论提出了2套诊断标准，第1套为(1)存在具体的过敏原；(2)提示CHP的HRCT表现，最重要的表现为磨玻璃影和马赛克征(伴或不伴有纤维化表现)；(3)BALF的淋巴细胞百分比＞40%。符合以上3条标准时，其诊断敏感度和特异度较高。第2套为存在明确的过敏原和CHP的病理特征，当不能确定过敏原时，即使病理存在CHP的特征亦不能诊断[20]。上述诊断标准是能否精确诊断CHP，还需要在临床诊疗过程中进行实践。

此外，尚有学者在进行CHP诊断模型的相关研究，即将患者基线资料和影像学特征等录入于特定的算法模型中进行计算，通过该方法可以增加诊断的特异度[21]。

5 CHP的治疗

目前CHP的治疗方法有限，最主要的治疗方法仍然是脱离过敏原和使用激素。免疫抑制剂、口服抗纤维化药物等尚在研究中。终末期CHP可考虑肺移植。

5.1 脱离过敏原 确定过敏原、脱离过敏原并防止过敏原再次暴露在治疗CHP中起到至关重要的作用。Fernández Pérez等[22]的回顾性研究显示，在控制其他变量的情况下，确定过敏原比没有确定过敏原的CHP的患者有着更好的预后，中位生存期8.75年比4.88年，P=0.047。

5.2 糖皮质激素 对于CHP的患者，糖皮质激素仍是常用的药物，近期疗效肯定，但远期疗效不确定。De Sadeleer等[23]发现与非纤维化的HP相比，CHP在激素治疗的过程中DLCO%和FVC下降较快，但两者的生存期未发现差异有统计学意义。CHP初始剂量可经验性的使用泼尼松0.5～1 mg·kg-1·d-1(最大剂量为60 mg/d)，持续4～8周，逐渐减量至10 mg/d的维持剂量，根据患者临床症状、影像学和肺功能变化决定维持治疗时间，对治疗无应答或进展的患者需考虑其他治疗方法[5]。

5.3 免疫抑制剂 免疫抑制剂在CHP中的作用尚存在争议，Adegunsoye等[24]的前瞻性研究显示，使用免疫抑制剂可使生存期恶化，单变量COX回归分析HR=4.95，95%CI：1.51～16.20(P＜0.01)，经过变量调整后为HR=5.37，95%CI：1.08～26.67(P=0.04)。Morisset等[25]的多中性回顾性研究显示使用吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤能改善患者的气体交换并减少激素用量。

5.4 口服抗纤维化药物 口服抗纤维化药物在CHP患者的安全性和有效性不确切，Behr等[26]开展的多中心、双盲、随机对照的临床二期试验正在进行当中(RELIEF研究DRKS00009822)，其中入组的非IPF患者中包含CHP。

5.5 肺移植 当脱离过敏原和药物治疗无法奏效时，可以考虑肺移植。一项有关肺移植的回顾性研究显示，与IPF患者相比，CHP的预后要明显好于前者，1、3、5年的生存率分别为96%、89%、89%比86%、67%、49%[27]。

综上所述，CHP起病隐匿，早期诊断困难，目前国际上还没有统一的诊断标准，需要综合过敏原接触史、临床表现、影像及病理特征进行综合分析。治疗方面，免疫抑制剂和抗肺纤维化药物还需要更多的临床证据去证明其有效性。随着移植技术的成熟，肺移植对于终末期患者无疑是一个值得期待的选择。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突