轻度支气管哮喘的疾病负担和最新治疗进展

张旻 周新

上海交通大学附属第一人民医院呼吸与危重症医学科200080

支气管哮喘(哮喘)是世界范围内威胁公共健康最主要的慢性肺部疾病之一，其临床表现包括反复发作的喘息、呼吸短促、胸闷和/或咳嗽等症状，同时伴有可变的呼气气流受限和气道高反应性。呼吸道症状和气流受限强度随时间推移而变化[1]。通常科学与临床研究的重点都聚焦于评估重症哮喘和难治性哮喘的疾病负担和表型，以及研发新型治疗方法使上述患者获得更好的疾病控制[2-3]。轻度哮喘因其症状较轻，且传统认为其急性发作风险低，预期控制良好而不被重视。而目前轻度哮喘患者占所有哮喘患者的一半以上[4]，若治疗不当即可引起急性发作[5]，控制不当可进展为中、重度，或致死性哮喘，甚至合并COPD，危及生命[6-7]。因此，重视轻度哮喘的流行病学监测，准确评价其疾病负担，深入了解其病程发展，充分认识治疗现状以及掌握最新治疗策略对我国轻度哮喘控制水平的提高和公共卫生措施的制订具有重要意义。

哮喘严重程度分类方法主要按照美国国家哮喘教育和预防计划(National Asthma Education and Prevention Program，NAEPP)标准，哮喘可依据白天、夜间症状出现的频率和肺功能检查结果分为间歇性、轻度持续、中度持续和重度持续四级，这种分级方法被广泛用于临床研究以及被用于初诊患者治疗步骤的确定。近年来，全球哮喘防治创议(Global INitiative for Asthma，GINA)更着重于评估治疗药物对疾病的控制水平，根据达到哮喘控制所采用的治疗级别，将哮喘分为轻度、中度、重度三个等级。这种分级方式在临床实践中更为实用。轻度哮喘的定义如按NAEPP标准包括轻度间歇哮喘和轻度持续哮喘；如按GINA标准则是指采用β2受体激动剂、低剂量吸入性糖皮质激素(inhaled glucocorticoids，ICS)或白三烯受体拮抗剂(leukotriene receptor antagonist，LTRA)治疗可以获得良好控制[1]的哮喘。本文综述内容主要为GINA定义下的轻度哮喘疾病负担与最新治疗进展。但由于相对于NAEPP定义，GINA定义提出晚，研究少，因此在流行病与疾病负担领域借鉴了一些NAEPP定义的数据作为参考。

1 轻度哮喘的流行病学与疾病负担

1.1 哮喘的流行病学 哮喘的全球患病人数为3.34亿[8]，每年因哮喘死亡的人数近25万[9]。中国哮喘发病率各研究有所不同，总体在1.24%～1.99%之间[10]，低于世界平均水平，但逐年上升[11]，并且中国哮喘的未控制率高达39.2%[12]，病死率为36.7人/万人[7]，远高于世界平均水平。逾50%的患者曾在过去1年内因哮喘急性发作住院或急诊[13]。

在所有哮喘患者中，轻度哮喘所占比例为50%～75%[14-15]，急性发作占全部哮喘急性发作的20%～40%[16]。并且，轻度哮喘由于临床表现轻，肺功能检测指标相对正常，极易被患者、家属及医务人员轻视。一项关于澳大利亚哮喘患者死因的回顾性研究显示，儿童及青少年死于哮喘急性发作的患者中，轻度哮喘超过1/3。中国轻度哮喘的发病率约为全部哮喘的75%～77%，50～59岁为发病高峰，男性多于女性[17]。其中仅14.2%的患者达到良好控制，26.5%的患者在过去4周内每日使用急救药物，17.8%的患者在过去12个月中经历了≥1次的急性发作[18]。可见，轻度哮喘患者基数庞大，且控制现状不容乐观，而我国的形势更为严峻。

1.2 轻度哮喘的疾病负担 轻度哮喘虽症状较轻，但依然影响日常生活包括睡眠、工作、学习、运动和日常活动[17-20]。在中国，轻度哮喘可导致与中、重度哮喘相似的疾病负担。近期《新英格兰杂志》上两项中外合作的大型横断面调查就我国轻度哮喘患者的人群特征和疾病负担研究结果如下：

第一项研究来自中国国民健康调查[17]，入组GINA标准轻度哮喘455例，其精神状态、生活质量下降。活动受限46.88%、工作能力受损54.51%、旷工17.05%、平均急诊就诊次数1.95次和平均住院次数0.83次均比健康对照组明显增高，但与中、重度哮喘比较差异无统计学意义。另一项研究来自呼吸疾病特别计划[18]，调查了中国9个中心城市的229例GINA标准轻度哮喘患者，结果仅2.6%的患者被判定依从性很好。值得注意的是根据医师判定75%的患者得到“良好控制”或“完全控制”，然而实际达到GINA“良好控制”标准的仅为14.2%，达到“部分控制”标准的为73.5%，显示医师对轻度哮喘的控制情况过于乐观。

另有一项研究[21]列举了包括中国(n=896/7，165)在内的8个国家轻度哮喘患者的社会资源利用率以及经济成本。结果显示：中国患者平均每人每年的住院花费为561.6元，急诊花费为224.6元，门诊花费为111.5元，护理花费为60元，患者本人工作学习影响成本折合45元，看护人员工作学习影响的成本折合45元，总共1 047.7元。

2 轻度哮喘的发病机制

轻度哮喘症状虽轻，但气道炎症和气道重塑与中、重度哮喘相似[22-23]。轻度哮喘患者有明显的气道炎症且持续存在，表现为气道中的嗜酸粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞等炎症细胞较正常人显著增多[24]，即使是儿童患者，在气道上皮细胞中也可检出大量的IL-6和前列腺素E2[25]。但轻度哮喘患者气道内很少发现中性粒细胞，其气道炎症反应主要是Th2型。一项研究旨在观察不同病情严重程度患者的气道炎症状况。慢性持续期哮喘患者诱导痰嗜酸粒细胞比例与病情严重程度呈正相关，重度持续患者显著高于轻度持续患者，但轻度持续与中度持续之间，中度持续与重度持续之间差异均无统计学意义[26]。此外轻度哮喘患者在发病早期已开始出现气道上皮细胞层消失、纤毛柱状细胞破坏、黏膜下血管增生以及支气管平滑肌增生等气道重塑的早期表现[27-28]。

3 轻度哮喘治疗原则及我国应用现状

3.1 轻度哮喘治疗的指南建议 GINA旨在以科学的临床证据指导哮喘防治，根据最新指南(GINA 2018)意见哮喘治疗目标是：缓解和控制症状；预防哮喘急性发作，减少肺功能下降；尽可能减少治疗药物的不良反应。哮喘患者按用药方案不同分5阶段管理，轻度哮喘患者是指经Step 1和Step 2方案治疗，能达到良好控制效果的患者。其中Step 1中按需使用短效β2受体激动剂(short-acting beta 2 agonist，SABA)为优选推荐，低剂量持续使用ICS被列为可选药物；Step 2中低剂量持续使用ICS和按需使用SABA为优选推荐，LTRA和低剂量茶碱被列为可选药物。世界各国的哮喘防治指南均以GINA建议为基础，细节略有不同，但大体方案类似[29-30]。

3.2 我国轻度哮喘治疗现状 据统计，我国轻度哮喘患者治疗依从性良好者仅占12.6%。患者住院期间往往能严格按医嘱用药，但出院后依从性就很难保证[31]。在选择用药方面，我国轻度哮喘患者的总体抗炎药物使用不足，止咳药、化痰药等快速缓解药物使用过多。在需要接受Step 2治疗的患者中，仅21.6%患者应用了ICS[18]。另一些研究也指出，亚洲(包括中国)哮喘治疗ICS的使用量少于西方国家[32-34]。依从性差和抗炎不足可能导致了我国轻度哮喘患者控制率较低和病死率较高，但其相关性还有待进一步研究证实。

4 轻度哮喘的最新治疗进展

轻度哮喘的治疗药物，主要单以SABA的按需治疗或者低剂量ICS维持治疗加SABA的按需治疗为主，前者的治疗方式仅对控制症状有效，对于急性加重背后的持续气道炎症加重无改善，长期使用不但产生严重不良反应和耐药，甚至会加重病情，增加死亡风险。而后者方案在真实世界中由于轻度哮喘阶段症状较轻，急性发作预期不强，患者的依从性差[35-37]。因此，研究者们开始选择低剂量ICS维持治疗+SABA缓解治疗的替代方案。2007年《新英格兰医学杂志》发表的一项研究[38]表明，按需使用ICS/SABA，相比按需使用SABA显著改善肺功能，延长首次哮喘急性发作时间。2017年的另一项系统评价与荟萃分析[39]结果显示，与按需使用速效β2受体激动剂(fast acting beta-agonist，FABA)相比，按需使用ICS/FABA联合制剂可显著减少中重度急性发作风险。

近期发表在《新英格兰医学杂志》上的SYGMA(Symbicort Given as Needed in Mild Asthma)研究更全面探讨了按需使用布地奈德/福莫特罗是否可以减少轻度哮喘患者严重急性发作风险。包括两项亚组研究。第一项研究分析了按需吸入布地奈德/福莫特罗治疗轻度哮喘的效果[40]。结果显示，在轻度哮喘患者中，按需使用布地奈德/福莫特罗在控制症状和减少急性发作方面显著优于按需使用特布他林；在减少哮喘急性发作方面与布地奈德维持治疗相似，但每日激素累积剂量小于布地奈德维持治疗。第二项研究比较了按需吸入布地奈德/福莫特罗与布地奈德维持治疗轻度哮喘的效果[41]。结果显示，按需使用布地奈德/福莫特罗与布地奈德维持治疗相比，在减少重度急性发作方面，与布地奈德维持组相似；日激素剂量降低75%，安全性良好。对于这两项研究，California大学Lazarus[42]教授的述评很具代表性：按需使用布地奈德/福莫特罗能有效预防哮喘急性发作和肺功能下降，减轻ICS潜在不良反应。同时提高患者对治疗依从性，降低治疗费用。具有很好的应用前景。

另两项更接近于真实世界的，关于轻度哮喘患者按需使用布地奈德/福莫特罗获益的为期52周的RCT研究正在进行。Novel START(Novel Symbicort Turbuhaler Asthma Reliever Therapy)研究[43]目的是探讨轻度间歇性和轻度持续性哮喘患者，按需使用布地奈德/福莫特罗治疗是否比单独使用沙丁胺醇缓解治疗和布地奈德维持治疗联合沙丁胺醇缓解更有效。PRACTICAL(PeRsonalised Asthma Combination Therapy with an Inhaled Corticosteroid And fast-onset Long acting beta agonist)研究[44]研究目的是比较按需使用布地奈德/福莫特罗治疗与布地奈德维持联合沙丁胺醇缓解治疗对成人哮喘患者的疗效和安全性，主要研究终点为重度哮喘急性发作。这两项研究的最终目标是以ICS/LABA缓解治疗方案作为ICS维持治疗联合SABA缓解治疗方案的替代。这两项研究与SYGMA研究的区别在于，他们是开放研究，对患者的治疗药物不进行监测和提醒，因此该研究中患者的依从性更接近真实世界中患者的依从性。如果该研究得到进一步确认，则进一步证实按需布地奈德/福莫特罗是轻度哮喘患者的理想选择。

5 轻度哮喘的转归

目前尚无针对轻度哮喘患者长期疾病进程的大型研究。一些相关研究表明，随着时间的推移，哮喘的严重程度相对稳定[45]。另一些研究表明，许多新诊断的重度哮喘患者有长期的轻度哮喘病史[46]；如果治疗不当，轻度哮喘可进展成为中、重度哮喘，甚至并发COPD，形成哮喘COPD重叠综合征[47]。有研究显示，过度使用SABA的哮喘患者较正常使用者的健康状况更差[48]。而哮喘早期患者ICS使用不足，或者SABA使用过量，均会导致患者的急性发作风险和死亡增加[49-51]。

6 轻度哮喘患者未来管理策略展望

尽管在过去的20年，我国的哮喘患者治疗现状和生活质量有了很大提高，但整体防治形势仍不容乐观，目前哮喘管理工作策略的重点，一是应加强轻度哮喘的普及教育，提高轻度哮喘患者和医务人员特别是基层医务人员对于疾病认知和重视程度[52-53]，实现早诊早治，延缓疾病进程，可望使哮喘临床“治愈”。二是按需吸入布地奈德/福莫特罗疗效良好，同时减少依从性对于疾病控制的影响，有望成为轻度哮喘的优选治疗方案。此外，认识到哮喘是一个异质性疾病，不一定适合统一药物(剂量)治疗，如能通过一个吸入装置同时吸入缓解和抗炎药物，不但可以纠正患者依赖一种缓解药(如SABA)的习惯，而且可以根据患者个体的需求和哮喘症状的自然变化量身定制按需治疗方案，真正实现“患者自我调整用药策略”和个体化治疗[54]。

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