NLR、MLR在溃疡性结肠炎中的临床意义*

董月美 张目涵 张 方 王斌斌 冯百岁

郑州大学第二附属医院消化内科暨炎症性肠病中心(450014)

背景：外周血白细胞或白细胞分类作为临床检查的常规项目，被认为是炎症性疾病的简捷生物学标志物，中性粒细胞和外周血单核细胞与多种疾病的活动度和严重程度密切相关。目的：探讨外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、单核细胞/淋巴细胞比值(MLR)在溃疡性结肠炎(UC)中的临床意义。方法：收集2017年10月—2019年7月郑州大学第二附属医院收治的62例UC患者，以42名健康体检者作为对照组。比较两组中性粒细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、MLR，并分析其与C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、Mayo评分、UCEIS评分之间的相关性。ROC曲线分析各指标诊断UC的效能。结果：UC患者中性粒细胞计数、单核细胞计数、NLR以及MLR显著高于对照组(P<0.05)，淋巴细胞计数显著低于对照组(P<0.05)。与轻度患者相比，中重度UC组中性粒细胞计数、单核细胞计数、NLR以及MLR显著升高(P<0.05)，淋巴细胞计数显著降低(P<0.05)。中性粒细胞计数、单核细胞计数、NLR以及MLR与CRP、ESR、Mayo评分、UCEIS评分均存在正相关性，淋巴细胞计数与上述指标呈负相关性(P<0.05)。Cut-off值为0.470时，NLR诊断UC的敏感性为0.613，特异性为0.857，AUC为0.731(95% CI: 0.636～0.827)；cut-off值为0.439时，MLR诊断UC的敏感性为0.629，特异性为0.810，AUC为0.726(95% CI: 0.630～0.822)。结论：NLR和MLR在UC患者中升高，且可反映疾病活动状况，有望成为诊断和评估UC的血清学标志物。

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组慢性易复发性肠道疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)，其发病率在全球范围内逐年升高。IBD的发病机制目前仍不是十分明确，基因遗传学、异常免疫反应、肠道屏障功能紊乱以及环境因素等一系列因素可能参与其中[1]。UC主要累及结肠和直肠，并以腹痛、腹泻、黏液脓血便为主要临床症状，其疾病严重程度的判断对临床治疗和预后评估具有重要意义。但UC的诊断缺乏“金标准”，主要根据结肠镜检查、临床症状、组织病理学诊断等进行综合分析，同时需排除感染或非感染性肠炎。血清学指标C反应蛋白(C-reaction protein, CRP)和红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)对于临床监测和诊断IBD具有重要的辅助作用，但其敏感性或特异性较差[2-3]。多项研究发现IBD的发生、发展过程与黏膜免疫反应成分如中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞以及巨噬细胞及其分泌的多种介质因子等关系密切，而中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等的疾病状态和活动度关系密切[4-5]。本研究通过回顾性分析外周血中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞计数以及NLR、单核细胞/淋巴细胞比值(monocyte/lymphocyte ratio, MLR)在UC中的诊断价值，旨在探讨辅助诊断和评估UC活动性的简便可靠的血清学相关标志物。

对象与方法

一、一般资料

选取2017年10月—2019年7月郑州大学第二附属医院门诊和住院UC患者共62例，诊断和治疗标准均按照中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组制定的共识意见[6]。其中男性42例，女性20例；年龄22～58岁；轻度18例，中重度44例。排除标准：血液系统疾患、应用过糖皮质激素、恶性肿瘤以及急性感染状态。另外选取同时间段健康体检者42名作为对照组，男性22名，女性20名，年龄20～56岁。两组患者的性别、年龄、病程相比无明显差异(表1)。

表1 各组患者性别、年龄、病程比较

二、研究方法

所有患者入院当日或次日清晨抽取空腹肘静脉血4 mL，采用自动血分析仪检测外周中性粒细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数，并计算NLR、MLR；采用ELISA法检测CRP水平，魏氏法检测血清ESR水平。

三、疾病活动度和内镜下评分

UC疾病活动度评分根据Mayo评分系统进行评估[7]，包含排便次数(正常为0分，较平常增加1～2次为1分，增加3～4次为2分，增加5次或以上为3分)；便血次数(0次为0分，不到一半时间便中带血为1分，大部分时间便血为2分，便血一直存在为3分)；内镜发现(正常无活动为0分，红斑、血管纹理减少、轻度易脆为1分，明显红斑、血管纹理缺乏、易脆、糜烂为2分，自发性出血、溃疡形成为3分)；医师评价(正常为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为3分)。内镜下活动度UCEIS评分从血管纹理(1～3分)、出血情况(1～4分)、糜烂和溃疡(1～4)3个方面进行评分[8]。

四、统计学分析

结 果

一、UC组与对照组中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞计数、NLR、MLR比较

UC组患者中性粒细胞计数、单核细胞计数、NLR、MLR显著高于对照组，而淋巴细胞计数显著低于对照组，组间相比差异均有统计学意义(P<0.05；表2)。

表2 UC组与对照组中性粒细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、MLR比较

二、不同病情程度UC患者比较结果

中重度UC患者中性粒细胞计数、单核细胞计数、NLR、MLR显著高于轻度UC患者，而淋巴细胞计数显著降低，组间相比差异均有统计学意义(P<0.05；表3)。

表3 不同病情程度UC患者中性粒细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、MLR比较

三、相关性分析

相关性分析结果显示，中性粒细胞计数、单核细胞计数、NLR以及MLR与CRP、ESR、Mayo评分、UCEIS评分存在正相关性，而淋巴细胞计数与CRP、ESR、Mayo评分、UCEIS评分呈负相关，差异均有统计学意义(P<0.05；表4)。

表4 UC组中性粒细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数、NLR以及MLR与疾病活动度指标的相关性

四、ROC曲线分析

ROC曲线分析显示，cut-off值为0.470时，NLR诊断UC的敏感性和特异性分别为0.613和0.857，AUC为0.731(95% CI: 0.636～0.827)；cut-off值为0.439时，MLR诊断UC的敏感性和特异性分别为0.629和0.810，AUC为0.726(95% CI: 0.630～0.822)；NLR和MLR的诊断效能优于中性粒细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数、CRP，但略低于ESR(表5、图1)。

表5 各种指标诊断UC的效能

图1 各种指标判断UC的ROC曲线分析

讨 论

UC是一种非特异性慢性炎症性肠道疾病，伴随着临床缓解、复发相交替的过程，其治疗的关键在于诱导黏膜愈合以及改善临床症状，这一目标的实现可减少并发症、住院率、手术风险等[9]。黏膜愈合过程的监测需要反复接受内镜检查甚至组织活检。近年来，虽然UC的诊断和治疗取得较大进展，但仍缺乏精准的非侵入性生物学标志物[10]。资料显示，外周血白细胞分型与IBD等炎症性疾病关系密切，且外周血白细胞分型检测具有简便、费用低、操作简便等特点[11-13]。应用简便的血常规指标判断UC及其严重程度具有重要意义。

本回顾性研究结果显示，UC患者中性粒细胞计数、单核细胞计数、NLR、MLR显著高于对照组，且与疾病活动度相关指标CRP、ESR、Mayo评分以及UCEIS评分呈正相关；但淋巴细胞计数显著低于对照组，且与上述指标呈负相关。ROC曲线分析结果显示，NLR诊断UC的AUC为0.731，敏感性为 0.613，特异性为0.857，MLR的AUC为0.726，敏感性为0.629，特异性为0.810；这两个指标诊断UC的效能高于中性粒细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数和CRP水平，但稍低于ESR(敏感性为0.738，特异性为0.726)。

在感染或非感染相关炎性疾病中，单核细胞通过释放促炎细胞因子和趋化因子被募集到炎症组织中，并进一步分化为巨噬细胞和树突细胞，参与固有免疫应答。有研究认为，单核细胞的激活以及固有免疫缺陷均参与IBD的发生、发展过程，单核细胞增多与UC的疾病活动度关系密切[14-15]。本研究发现MLR升高与疾病严重程度和活动度有关。促炎细胞因子如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、NF-κB可激活骨髓中性粒细胞增殖并抑制其凋亡过程，UC患者血清和肠道黏膜淋巴细胞水平均异常，且外周血淋巴细胞基因明显受损。炎症过程可进一步诱导中性粒细胞增多，淋巴细胞减少，NLR水平升高，提示NLR可作为炎症反应的生物学标志物。Posul等[16]的研究认为NLR可作为评估UC活动度的简单、有效、易获得的亚临床指标。本研究结果显示，NLR与CRP、ESR、Mayo评分和UCEIS评分均有相关性，且其敏感性和特异性均较好。既往研究发现疾病活动度常用血清学指标CRP和ESR诊断UC的敏感性和特异性为50%～60%[17-18]。与本研究结果有所偏差，考虑可能与本研究为单中心且样本量较小有关。

综上所述，NLR与MLR具有较好的诊断和评估UC疾病活动度的价值，有可能成为指导临床医师诊断和治疗UC的简便、价廉、非侵入性的指标，但本研究具有一定的局限性，首先这是一项单中心、回顾性队列研究，其次，未探究各指标在UC缓解期与活动期之间的相互关系。因此，可进一步开展多中心、前瞻性随机对照研究并增大样本量，以确定诊断和评估UC疾病活动度的最佳NLR和MLR范围。