重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的效果

肖云华李宝秀

1广州市第一人民医院药剂科（广州510180）

2广州市第一人民医院肿瘤科（广州510180）

肺癌是我国死亡率最高的恶性肿瘤之一，根据肿瘤细胞形态学特征及细胞分化程度不同，肺癌主要分为非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌两大类，其中，NSCLC的发病率占全部肺癌80%以上病例，虽然早期NSCLC通过手术切除治疗可获得较好的临床预后，但由于NSCLC早期往往缺乏特异性症状，大多数患者在确诊时已进展至晚期，化疗仍是该期NSCLC主要的治疗方法。然而，如何针对性选择合适的化疗方案仍是目前亟待解决的课题。重组人血管内皮抑素注射液（Endostar，YH-16，恩度）是一种新型人血管内皮抑素。Ⅲ期临床实验研究结果报道恩度与NP方案联合治疗晚期非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）能显著提高患者肿瘤缓解率及生存率，且未明显增加化疗相关的不良反应［1］。基于前期的实验和临床证据，恩度现已被2006年美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC临床实践指南（中国版）推荐为临床一线治疗药物，并且在临床使用中已经取得较好的效果［2-4］。为进一步验证恩度的临床价值，本研究通过观察恩度联合常规化疗药物方案治疗晚期NSCLC安全性及预后的影响，并探讨其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年3月—2016年3月在本院肿瘤科收治的72例晚期NSCLC患者作为研究对象，年龄范围35～78岁，中位年龄为55岁。纳入标准：①所有病例均胸部CT及病理组织学和/或细胞学检查确诊；②均为Ⅲ-Ⅳ期复治NSCLC患者；③入组病例血常规正常；④无重要器官功能严重障碍；⑤无其他部位原发性恶性肿瘤；⑥Karnofsky评分（KPS）［5］≥60分，预计生存期＞3个月；⑦入组前三个月内接受化疗、放疗或者靶向治疗。排除标准：①未能完成实验；②中途死亡或者失访。采用随机数字法把受试者随机分为两组，联合治疗组35例，其中女性患者14例，男21例，年龄范围36～76岁，中位年龄51岁。其中鳞癌20例，腺癌10例，腺鳞癌5例。TNM分期：ⅢA期10例，ⅢB期8例，Ⅳ期17例；对照组39例，其中女性患者17例，男22例，年龄范围41～78岁，中位年龄54岁。其中鳞癌23例，腺癌9例，腺鳞癌7例。ⅢA期12例，ⅢB期9例，Ⅳ期18例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。入组患者均签署知情同意书。本研究方案经我院医院伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

①联合治疗组：采用恩度加常规化疗药物联合治疗方案，具体方案如下：第l天采用多西紫杉醇75 mg／m2静脉滴注；提前l天口服地塞米松8 mg／d，连续使用3～5 d，旨在防止水肿或变态反应；第l d第3 d开始静脉滴注顺铂25 mg／m2。该方案中恩度剂量为15 mg/次，加入生理盐水500 mL，静脉滴注时间为3～4 h，第1～14 d连续给药；与此同时，在化疗药物选择方面优先考虑使用以往未曾使用或与无交叉耐药药物为主，剂量方面采用偏低的剂量或常规剂量。②对照组：采用上述常规化疗药物联合治疗方案。治疗21天为1周期。1周期后评价毒性，2周期后开始进行疗效评价。对于其中稳定及有效的病例患者继续沿用该方案至4～6周期。在化疗期间监测患者的血常规、肝肾功能指标、心电图（ECG）等。

1.3 评价标准

1.3.1 近期疗效

于治疗后1、6和12个月复查CT评价疗效。CT测量由一名有五年以上经验的影像科医生进行工作站体积测量进行评价。参照世界卫生组织（WHO）发布的RECIST标准［6］中关于实体瘤疗效评价标准进行评价，评价标准分为①疾病完全缓解（CR）：治疗后评价目标病灶完全消失。②疾病部分缓解（PR）：经治疗后可评价目标病灶的直径总和降低幅度达到或超过基线水平的30%。③疾病稳定（SD）：未达到CR、PR、PD标准。④疾病进展（PD）：可评价目标病灶的直径总和增大幅度超过基线水平的20%或最小绝对值升高5 mm以上。并计算客观有效率和疾病控制率指标，计算方法如下：客观有效率（RR）=CR+PR。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。

1.3.2 不良反应

参照美国国立癌症研究所中关于抗癌药物急性与亚急性不良反应分度标准，具体分0～Ⅳ度进行评估。

1.3.3 生活质量

（QOL）评价标准参考Karnofsky评分（KPS），治疗后KPS增加≥10分评定为改善，变化＜10分评定为稳定，减少≥10分评定为降低。

1.4 统计学处理

采用SPSS17.0软件进行统计学处理，计量资料比较采用t检验，计数资料采用非参数秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

两组肿瘤患者均可评价临床疗效及安全性。联合治疗组PR 13例，CR 4例，SD 16例，PD3例，RR为45.6%（16/35），DCR为91.3%（31/35）。对照组PR 9例，CR 0例，SD 21例，PD 9例，RR为23.1%（9/39），DCR为76.9%（30/39）。两组之间比较均有差异（P＜0.05）。（表1）

2.2 生活质量KPS评价

联合治疗组患者中，有18例改善，12例稳定，仅5例出现下降。对照组中10例改善，16例稳定，13例出现下降。KPS改善和稳定患者数量比较中，对照组小于联合治疗组，两组比较无差异（P＜0.05）。

表1 联合治疗组与对照组治疗疗效比较

表2 两组间生活质量KPS评价[n/（%）]

2.3 安全性评价

本组联合治疗组病例中，主要不良反应如下：血液系统（白细胞下降、血小板下降）、消化系统（恶心/呕吐、腹泻）、脱发、疲乏等。与对照组比较，两组在不良反应数量比较中无差异（P＞0.05）（表3）。

表3 两组间治疗晚期非小细胞肺癌的毒副反应比较 例

3 讨论

大多数NSCLC患者诊断时已经失去手术治疗机会，临床上一般采用化疗为主的综合治疗方案来缓解患者症状、改善生活质量以及延长生存期，相关研究显示，吉西他滨和顺铂联合贝伐单抗或者紫杉醇和卡铂联合贝伐单抗均对晚期NSCLS有效，可延长PFS和总生存时间［7］，但目前常规化疗对晚期NSCLC的有效率仅为30%～40%。肿瘤细胞生长必须由新生血管来提供充分的氧气和营养物质，因此，目前血管生成抑制剂与化疗药物联合使用成为目前临床肿瘤研究中的热点领域之一。

肿瘤生长得益于新生血管形成的理论已经被大家普遍接受，也成为临床上控制肿瘤生长的理论基础。通过各种手段抑制肿瘤新生血管的形成和生长可达到控制肿瘤生长的目的［8］。近些年来已有较多新生血管抑制剂药物进入Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究阶段，其中广谱的血管生成抑制剂内皮抑素（Endostatin，ES）较为引人关注［9-10］。作为一种内源性血管形成抑制因子，ES能有效抑制肿瘤病理性新生血管的形成，因此具有广谱的抗肿瘤作用［11］，并且还具有无明显的毒性反应等优势。

恩度是我国自主研发的抗肿瘤分子靶向药物，作为一种血管生成抑制类新生物制品，恩度的作用机理一般认为是通过抑制血管内皮细胞的迁移，以此达到抑制肿瘤新生血管的生成，进而达到减少或者阻断肿瘤细胞的营养供给，最终达到抑制肿瘤增殖或转移。由于恩度通过抑制新生血管生成而发挥抑制肿瘤生长的作用，很难使肿瘤迅速缩小，但与化疗具有协同作用［12］。

多项临床研究结果显示，恩度联合化疗药物对晚期非小细胞肺癌患者治疗有效。戴文鑫等［13］报道恩度联合长春瑞滨和顺铂方案对晚期NSCLC初治的RR达到39.5%；复临床受益率为81.6%。本组病例初期有效率（45.6%）较高，CR为34.2%（12/35），DCR达到91.3%（31/35），且部分病例达到完全缓解的。35例可评价疗效的患者中，有18例（51.4%）改善，12例稳定（34.2%），仅5例（14.3%）下降，与对照组比较，差异有显著性。根据以上结果，笔者认为恩度借助于抗肿瘤血管生成作用在联合化疗方案基础可显著提高化疗疗效，改善患者生活质量，并可能逆转肿瘤细胞对化疗的耐药性。提示恩度可对NSCLC肿瘤细胞的增殖和侵袭发挥一定的抑制作用。基础研究也证实重组人血管内皮抑素能降低微血管密度和血管内皮生长因子，阻断肿瘤细胞的营养供应，有效控制肿瘤细胞的增殖和转移［14］。同时，与国内外研究［15-16］相似，本组的毒副反应中，出现G3/4级的毒性较少，其它主要毒性反应包括常见的血液系统毒性反应，如白细胞下降和血小板下降，同时也出现了包括恶心、呕吐、腹泻等消化系统不良反应及部分出现疲乏及脱发等常见的化疗药物毒性反应。总体上来说体现了恩度联合治疗方案的有效性和安全性均较好。

总之，通过对恩度联合化疗治疗NSCLC的观察，恩度与化疗药物联合可以显著改善复治晚期NSCLC的疗效，并且能改善晚期NSCLC患者的生活质量，与部分化疗药物具有协同作用，此外还具有安全性好、毒性低等明显优势，笔者认为该方案值得在临床上推广使用。