抗溃疡性结肠炎治疗药物的研究进展

迟伟男，刘哲鹏

(上海理工大学医疗器械与食品学院，上海 200093)

近年来，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)越来越常见[1]，在美国，每100 000人中有249～263人患有UC[2-3]。UC在青春期晚期和成年早期发病率较高[4]。已知慢性UC患者有通过炎症-增生-癌序列途径发展成结直肠癌的风险[5-6]。UC是一种到目前为止病理研究仍未明确的肠道炎症性疾病[7]，通常发生于左半结肠并逐渐延伸，最终造成全结肠溃疡[8]。UC常被认为是由免疫、遗传和环境触发的多因素共同作用的结果。其中，免疫因素是造成该病发生的关键因素。白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-8和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)等促炎细胞因子能引起UC的发生[9]。UC的临床特征包括腹痛、腹泻(出血性)和疲劳等[10]，且易反复发作，病程长，治愈困难[11]，被世界卫生组织列为难治病之一。UC对于患者一切生命活动均会产生消极作用，因此寻找高效、安全的靶向药物成为相关研究者的首要任务。目前临床上常用的治疗药物有氨基水杨酸类药物、皮质类固醇类药物、免疫抑制剂、单抗药物,如英利西单抗(infliximab,IFX)、阿达木单抗(adalimumab,ADA)和维多珠单抗(vedo-lizumab)以及其他治疗方法。现对抗UC治疗药物的研究进展进行综述。

1 UC的发病机制

有相关研究调查在454例UC患者中发现10.1%的患者有家族遗传性[12]。同时，UC发病率也具有因地而异的特点，这可能是因为各地区的饮食结构不同，食物中的成分可能作为结肠内抗原，从而引起肠内炎症反应的发生[13]，由此可以发现，遗传和环境可能是引起UC发病的因素。而当前认为引起机体免疫系统紊乱的免疫因素是造成该病发生的关键性因素。免疫因素细胞因子一般是由免疫细胞和非免疫细胞在一些刺激作用下而产生的。其在免疫细胞间发挥着传递信号、调节免疫及炎症反应、起着造血和组织修复等作用[14]。其中,IL-1、IL-8和TNF-α等是促炎细胞因子，可以引起UC发病。UC患者和正常人体肠黏膜中IL-1β(IL-1的一种存在形式)的产生量有所不同，UC患者IL-1β水平显著增高，而正常人体内IL-1β则很少[15]。有相关研究证明，在UC期间，促炎细胞因子IL-8和IL-1β的量增加促使IL-8和IL-1β的mRNA表达升高，从而导致炎症的进一步发生，因此，这些细胞因子可能影响UC的发病机制[16]。

2 氨基水杨酸类药物

2.1柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine,SASP) 有研究者将水杨酸与作为载体的磺胺吡啶通过偶氮键连接结合成SASP，观察发现SASP可一定程度缓解UC患者的炎症反应，这一研究发现在当时是一项突破性的进展[17]。

轻、中度UC患者在口服SASP片后，大部分药物有效成分会抵达结肠病变部位，在细菌偶氮还原酶的催化作用下，被还原为5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)和磺胺吡啶。其中，5-ASA是治疗UC的有效活性成分，能够抑制炎性介质合成，通过干扰结肠部位前列腺素的合成而发挥抗UC的作用[18]。然而，SASP的载体部分磺胺具有一定的不良反应，15%～45%的患者服用后会出现明显的不良反应[19]，甚至难以耐受以至于不能长时间服用，因而，SASP适用于轻度UC患者的短期服用。美沙拉嗪很好地利用了活性成分5-ASA替代了磺胺吡啶载体，比SASP更具稳定性，降低了UC治疗过程中不良反应的发生率，并提高了药物中5-ASA含量，从而起到更好的抗炎效果[20]。

2.25-ASA 与SASP相比，5-ASA具有更好的治疗效果，且其全身不良反应少，当前临床应用较多。5-ASA主要通过抑制核因子κB和促炎细胞因子的产生及清除自由基以抑制炎症反应[21]，并同时通过引发过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达发挥抗炎作用[22]。此药主要应用控释及肠溶缓释片等新剂型，新剂型降低5-ASA类药物在小肠的吸收和代谢，提高结肠内的药物浓度，减少不良反应，主要剂型包括：①口服制剂。pH-依赖性释放/树脂包裹型，时间控制释放型，多基质输送系统型和前药制剂。代表药物有美沙拉嗪肠溶片、美沙拉嗪缓释片、奥沙拉嗪等。②直肠局部给药制剂。悬浮液、栓剂、泡沫剂等，能够作用于结肠，部分部位药物浓度相对较高且全身不良反应较少。

有研究显示，在针对中重度远端UC患者的口服制剂中，局部用药疗效更好[23-24]；局部使用5-ASA可作为远端轻中度活动性UC患者的一线治疗药物，并且能够在结肠炎患者初始4周治疗中作为辅助治疗[25]。5-ASA能够有效减少UC结肠癌变的发生[26]，临床上应用广泛的代表药物剂型有美沙拉嗪肠溶片等。肠溶包衣工艺新剂型使得美沙拉嗪肠溶片在胃和小肠内几乎不分解，大部分药物能够抵达结肠部位，此时5-ASA在细菌释放酶的催化作用下被分解而出，在病变部位发挥药效，显著地抑制肠壁炎症反应，对肠壁结缔组织炎症效果尤其突出[27]。王建军[28]将UC患者84例随机均分为两组，治疗组服用美沙拉嗪，对照组服用SASP，疗程均为8周。观察到美沙拉嗪改善患者体内的炎性症状效果优于SASP。

5-ASA肠溶黏附缓释药物剂型能够有效提高结肠部位5-ASA的靶向作用及药物浓度。针对这种药物剂型特点，实验室研究人员[29]对5-ASA肠溶黏附缓释微丸进行了一定的研究，取24只雄性大鼠(体重200～250 g)，随机均分为实验组和对照组，实验组用自制5-ASA肠溶黏附缓释微丸(含黏附材料)给药，对照组用自制5-ASA肠溶缓释微丸(不含黏附材料)给药。前3 d两组用各自对应的药物饲养，以起到大鼠对药物的适应性作用，实验前12 h大鼠禁食不禁水。在保证两组给药量一样的前提下，一段时间后对大鼠进行断颈处死，检测给药后不同时间结肠组织部位微丸滞留率及药物浓度。实验结果显示，含有黏附材料的5-ASA肠溶缓释微丸在结肠部位的滞留率和药物浓度均高于不含黏附材料的制剂，表明对于UC的治疗，生物黏附技术能够有效提高5-ASA的药效和生物利用度。但实验中往往会有一些不确定因素的存在，可能会使得黏附材料与黏膜的黏附效果欠理想，因此，生物黏附材料的体内重现性还需进一步的深入研究[30]。

3 皮质类固醇类药物

对于氨基水杨酸制剂疗效不显著的轻、中度UC患者适宜用皮质类固醇类激素，其中，针对急性发作期及暴发型患者治疗效果更为突出。皮质类固醇类激素适用情况[31]：①轻度UC经5-ASA医治无效者；②足量5-ASA医治2～4周后症状改善不显著者；③重度UC。近年来，糖皮质激素疗效好，有效率约为60%[32]。在临床上当前采用的糖皮质激素主要有泼尼松、氢化可的松和琥珀酸钠氢化可的松等，新型激素有布地奈德等，常见剂型有注射剂、片剂等。其中，注射剂可以有效降低用药频次、延长药物作用时间和提高疗效，然而，注射剂一般要在医师指导下才能使用，不如口服给药方便、安全，故难以替代口服用药。氢化可的松注射剂药物浓度小，单位时间内入药量小，起效慢。琥珀酸钠氢化可的松注射剂药物浓度大，单位时间内入药量大，起效快。氢化可的松和琥珀酸钠氢化可的松注射剂均能起到较好的抗炎和免疫抑制作用，其作用机制为调节免疫功能以减少炎症细胞浸润和减弱毛细血管通透性，同时可抑制结合型花生四烯酸进行游离型的转化，减少炎性介质的生成，并减轻TNF-α所造成的细胞毒性，从而抑制炎症反应。

相关研究表明，UC患者使用美沙拉嗪灌肠治疗疗效不理想时，使用布地奈德直肠局部用药能起到一定的临床疗效[33]。作为第二代皮质类固醇的布地奈德，抗炎效用强，不良反应少[34]。多基质布地奈德具有pH依赖性(只有pH>7时才在结肠释放)、亲水性，其惰性基质可避免其在胃液中分解[35]，在升结肠和乙状结肠间可吸收约96%(此时pH达到7.5左右)[36]，从而发挥结肠定位释放的作用。但长期使用皮质类固醇类药物可能会产生毒性反应。

4 免疫抑制剂

免疫抑制剂的适应证：①对于氨基水杨酸类药物或皮质类固醇类药物医治无效者；②服用糖皮质激素导致毒性作用者；③长时间依赖糖皮质激素者。免疫抑制剂临床采用的主要有硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)、6-巯基嘌呤(6-mercapopurine,6-MP)和环孢素A(cyclosporine A,CsA)等。免疫抑制剂的剂型一般以片剂为主，但CsA以胶囊剂较为常见。免疫抑制剂的作用机制是通过控制免疫反应达到抑制促炎细胞因子生成的目的，进而阻止免疫反应性炎症的发生。

在早期UC治疗时对激素依赖或缓解期患者可使用AZA和6-MP药物，但AZA因达到约2.5 mg/(kg·d)的治疗量，短期内效果不显著，需服用3个月后才会起到一定的疗效。有研究发现AZA对46例UC患者的1年治疗效果只能达到约54%[37]。有研究指出患者长时间服用AZA可能会伴有感染、胰腺炎、头痛发热、肝损伤等不良反应的发生，甚至引发肿瘤[38]。CsA适用于服用激素无效或重型症UC患者，CsA借助一定的方式有效抑制促炎细胞因子IL-2的生成来发挥作用。CsA静脉途径起效快，对59例UC患者20个月的有效率可高达80%，还有根据CsA治疗UC儿童患者，研究结果显示CsA对51例儿童患者3～4个月的疗效可达到87%，并且72%的患者避免了结肠切除术[39]，以上研究均表明CsA可作为类固醇难治性UC治疗的首选药物[40]。不良反应主要有高血压、多毛症及肾脏毒性等，有些患者服用后体内血清胆固醇和三酰甘油水平升高[41]。

5 单抗药物以及其他治疗方法

近年来，研究人员通过一系列的研究发现细胞因子是引起UC的关键性因素，尤其是促炎细胞因子TNF-α已成为研究重点，目前抗TNF-α制剂在UC的治疗中已经取得显著进展[42]。IFX和ADA分别是与TNF-α特异性结合的嵌合人鼠和完全人源化单克隆抗体，可特异性地结合TNF-α，进而抑制免疫反应性炎症的产生[43]。两者以注射剂剂型最为常见。ADA在IFX后被批准使用，临床研究中，UC患者对IFX失去应答或不耐受时通常改用ADA治疗[44]。Rutgeerts等[45]一项活性结肠炎试验1和2的研究表明，针对激素抵抗或依赖激素治疗的中、重度患者，IFX的治疗效果显著，一些依赖激素治疗的患者可脱离激素依赖或减量。IFX能有效减少治疗后疾病的再次复发，临床疗效显著，较为适用于对其他治疗措施无反应者。但是在用IFX对UC患者实施治疗的过程中部分患者也会出现不耐受。因此，早期治疗时应有规律地控制患者病情，并联合运用免疫抑制剂等药物，进而更好地改善临床症状，以减少不良反应发生[46]。目前研究人员对单抗药物临床疗效给予更多的关注，并逐步研究IFX、ADA以及Vedolizumab等生物药物的安全性[47]，然而，国内研究起步相对较晚，相关研究有待深入。

肠道微生物群是UC病因的主要参与者之一，能够对黏膜的功能与结构产生影响。人体肠道腺腔内含有大量微生物群，在机体的多种作用机制下能维持平衡状态，但有些因素可能会刺激有害菌大量增殖或异常生长，引起感染性疾病，甚至危及生命[48-49]。微生态制剂可将微生态从失衡状态调节至平衡状态。微生态制剂主要包括大量有益菌(如益生菌等)。微生态制剂主要以片剂、胶囊剂以及颗粒剂为主。益生菌主要包括乳杆菌类、双歧杆菌类以及革兰阳性球菌类。益生菌通过抑制细菌黏附或产生抗细菌物质拮抗致病菌以及改善黏膜结构和功能，从而抑制炎症反应[50]。

通过相关研究，研究人员发现益生菌在维持肠道微生物菌群平衡方面起着重要作用，其不仅能够抑制促炎细胞因子(如TNF-α、IL-1β)的表达，还能促进抗炎细胞因子IL-10的表达[51]。在未来，益生菌和益生元可能成为定制UC膳食疗法的膳食补充剂[52]。

此外，在研究微生态制剂联合奥沙拉嗪治疗UC方面，Abdin和Saeid[53]研究发现嗜酸乳杆菌益生菌组合奥沙拉嗪使用时可减少炎症反应，使UC的治疗效果更佳。该方法还需在临床中进一步验证才能推广应用。

6 结 语

最近几年流行病学资料显示，UC在全球发病率呈上升趋势，其治疗需要反复地进行，且难以根治。目前仍缺乏特异性较好的药物，临床上多使用氨基水杨酸类药物、皮质类固醇类激素、免疫抑制剂等。其中，氨基水杨酸类药物效果较好。美沙拉嗪作为国家二类抗炎新药，口服后疗效好，不良反应小，能快速发挥药效，作用时间长。皮质类固醇类激素和免疫抑制剂药物一般会产生一些不良反应。现在一些其他治疗药物如IFX和ADA，以及微生态制剂及其联合奥沙拉嗪等给UC的治疗带来了新的希望，但还需开展更多相关研究才能在临床普遍应用。

5-ASA肠溶黏附缓释微丸的相关研究发现，黏附材料的加入可以提高药物的结肠靶向作用，增加药物有效浓度。UC的治疗具有一定的现实意义，未来应进一步开展对UC的探究，彻底了解其发病机制，以研究出更为有效的特异性治疗方法，从而为以后积累更丰富的临床经验。随着医学的进步，相信未来UC的治愈一定会取得突破性进展。