宫颈高度鳞状上皮内病变术后病灶残留及复发高危因素的研究进展

郭云霄，王建东，孔为民

首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京 100060

子宫颈癌是威胁女性健康的常见生殖系统恶性肿瘤之一，子宫颈癌的癌前病变是指宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN），包括CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ。在美国，每年接受宫颈癌普查的人数可达5000万例，通过CIN早期筛查及治疗，美国近50年宫颈患者的病死率下降了近70%[1]。2014年世界卫生组织（WHO）将原CIN的3级分类法更新为2级分类法，即宫颈低度鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和宫颈高度鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），其中LSIL 包括CINⅠ，HSIL包括CINⅡ和CINⅢ[2]。2000年中国乔友林等[3]对宫颈癌高发区山西襄垣地区的1997例35～45岁的妇女进行了宫颈癌筛查，结果显示该组人群中CINⅡ及以上占2.4%。武明辉等[4]抽样调查了6347例北京地区女性常住人口，发现北京地区CIN的发病率为6.0%，明显高于美国等发达国家。研究表明，30%的CINⅡ和45%的CINⅢ可进展为宫颈癌[5]，只有对筛查出的CIN患者进行规范化治疗，才能有效降低宫颈癌的发病率和病死率，实现筛查的最终目的。

目前，国内外治疗CIN的方法多参照2012年美国阴道镜和宫颈病理协会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）制定的指南，指南建议，对于组织学诊断为CINⅡ、CINⅢ且阴道镜检查充分的患者，均可采用病灶表面破坏和病灶切除的方式进行治疗；对于复发的CINⅡ、CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ的患者，推荐采用诊断性锥切术治疗；对于组织学诊断为CINⅡ、CINⅢ且阴道镜检查不充分，以及宫颈管搔刮取术（endocervical curettage，ECC）后病理诊断为CINⅡ、CINⅢ和CIN分级不明的患者，不采用病灶表面破坏，推荐采用诊断性锥切术治疗[6]。宫颈锥切术包括宫颈电环切除术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）和冷刀锥切术（cold knife conization，CKC）。目前，CINⅡ和CINⅢ患者接受宫颈锥切术后病灶残留和复发的高危因素尚存在争议。通常根据患者的年龄、生育要求和宫颈病变的严重程度、切缘情况以及随访条件等确定CIN治疗的方式[7]。另外，宫颈锥切术后的病灶残留情况也是在选择后续治疗方式时必须了解的信息之一。但是，CINⅡ和CINⅢ患者接受宫颈锥切术后的随访间隔尚未统一。因此，寻找CINⅡ和CINⅢ患者接受宫颈锥切术后病灶残留和复发的高危因素，明确治疗后的随访时间间隔，对CINⅡ和CINⅢ患者进行个体化治疗及预后判断具有非常重要的临床意义。现综述如下。

1 年龄

随着年龄的增长，CIN的发病率升高，26～45岁是CIN患者感染高危型人乳头瘤病毒（high risk human papilloma virus，HR-HPV）的高峰期，这可能与性活跃状态有关。进入绝经期后，随着激素水平的下降，宫颈逐渐萎缩，导致移行带内移，病变随之移入宫颈管内，病灶较隐匿，常呈多灶性分布。绝经后患者具有以下特点：①术后随访依从性差；②宫颈暴露困难，影响观察及活检取材；③既往未参加正规的宫颈癌筛查，初次就诊时已患病较长时间，CIN向宫颈管内生长的可能性大。这些特点均可能是绝经后CIN患者术后复发的影响因素。同时，老年CIN患者的免疫功能降低，可能导致术后人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持续感染或再次感染。但是CIN患者的年龄与宫颈锥切术后病灶残留的相关性尚存在争议。韩英等[8]对449例CINⅢ患者宫颈锥切术后随访1年，结果显示年龄≤50岁组患者的术后持续病变率为7.4%，年龄>50岁组患者的术后持续病变率为31.7%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.01），提示患者的年龄和CIN患者术后病灶残留有关。但也有研究显示患者的年龄与宫颈锥切术后病灶残留无关。郑鹏涛等[9]的研究分析了122例HSIL及宫颈微小浸润癌患者宫颈锥切术后病灶残留的危险因素，单因素分析结果显示，年龄≤50岁的患者（n=88）和年龄＞50岁的患者（n=34）术后病灶残留情况比较，差异无统计学意义（P=0.458），提示年龄与宫颈锥切术后病灶残留无关。

2 CIN的病理分级

CIN病理分级的升高伴随病灶跳跃性、多中心生长等生物学特性的显现，病变浸润深度增加，术后病灶残留及复发的风险也随之增加[10]。Katki等[11]的研究发现，CINⅢ患者术后5年复发率为16%，而CINⅡ患者术后5年复发率仅为5%。随着CIN病理分级的升高，病变所累及的象限也逐渐增多，这可能是术后病灶残留及复发的高危因素。Güdücü等[12]发现病变累及范围＜33%的患者CIN病理分级大部分为CINⅠ和CINⅡ，病变累及范围为33%～66%的患者CIN病理分级大部分为CINⅡ和CINⅢ，病变累及范围>66%的患者CIN病理分级大部分为CINⅢ，且随着病灶面积的增大，病灶残留的发生率及复发率升高。但对此观点亦有少部分学者持反对意见。国内学者姜伟丽[13]发现病理分级为CINⅢ的患者（n=615）和病理分级为CINⅢ以上的患者（n=85）的术后复发情况比较，差异无统计学意义（P=0.892）。

3 HR-HPV的载量及分型

HR-HPV检测是宫颈病变筛查的重要内容，其对宫颈锥切术后病灶残留的预测价值备受关注。研究显示，HR-HPV持续感染是宫颈癌前病变和宫颈癌的主要原因，且宫颈癌前病变程度与HR-HPV的载量呈正相关[14]。目前，HR-HPV检测多用于宫颈癌筛查、宫颈细胞学及组织学异常的处理分流，以及宫颈病变治疗后的随访。HR-HPV是否为宫颈锥切术后病灶残留及复发的高危因素，需从HRHPV的载量及分型两个方面进行叙述。

3.1 HR-HPV的载量

目前临床上对宫颈癌前病变与HR-HPV载量之间的关系存在较大争议。部分学者认为，随着HRHPV载量的增加，宫颈癌前病变随之进展，术后病灶残留及复发的风险也随之增加[10]。李英和王金桃[15]对3060例HR-HPV载量检测结果为阳性的患者进一步行液基薄层细胞学检查（thinprep cytologic test，TCT）及阴道镜多点活检，结果显示，在年龄、TCT等级相同的情况下，HR-HPV载量每增加100个单位，患宫颈癌的风险会增加1.001倍。A lonso等[16]的研究显示，CINⅡ～Ⅲ患者LEEP术前HR-HPV载量＞1000 RLU与LEEP术后病灶残留及复发相关，认为术前HR-HPV载量是宫颈锥切术后病灶复发的高危因素。Song等[17]的研究显示，宫颈锥切术前HRHPV载量＞500 RLU/PC的CINⅡ～Ⅲ患者术后HRHPV持续感染的发生率为43.8%，而术前HR-HPV载量≤500 RLU/PC的患者术后HR-HPV持续感染的发生率仅为9.8%，提示HR-HPV载量是HR-HPV持续感染的独立危险因素。亦有学者认为宫颈癌前病变的进展与HR-HPV载量无关[18]。

3.2 HR-HPV的分型

HR-HPV持续感染是诱发CIN进展为宫颈癌的高危因素。常见的HR-HPV包括人乳头瘤病毒16（human papilloma virus 16，HPV16）、HPV18、HPV31、HPV33和 HPV58等 13个亚型，其中HPV16、HPV18是与宫颈病变进展关系最密切的两种亚型[19]。Kang等[20]发现，在672例接受宫颈锥切术的CIN患者中，大部分复发患者存在HR-HPV单一亚型感染，其中以HPV16、HPV18最高，而37例术后复发的患者中仅有2例存在HR-HPV多重感染（HPV16、HPV58感染1例，HPV18、HPV58感染1例），考虑HR-HPV单一亚型持续感染与术后复发有关，但HR-HPV多重感染与术后复发无关。黄珊珊和徐凤娟[21]回顾性分析了373例行LEEP治疗的HSIL患者的临床资料，结果显示，术后6个月高危、非高危HPV感染患者术后24个月的复发率分别为17.0%（8/47）及4.9%（16/326），其中HPV16、HPV18持续感染患者的复发率最高。Mo等[22]也认为HRHPV持续感染是CIN患者宫颈锥切术后复发的高危因素。该研究对158例合并HR-HPV感染的CIN患者进行LEEP术后18个月随访，随访结果显示，25例复发患者中22例术后HR-HPV持续感染，仅有3例为HR-HPV阴性。而Wu等[23]的研究结果显示，HR-HPV单一亚型感染的患者术后病灶残留的发生率为23.6%，HR-HPV多重感染的患者术后病灶残留的发生率为43.1%，考虑HR-HPV多重感染是CIN患者宫颈锥切术后病灶残留的危险因素。袁静等[24]关于宫颈锥切术后HR-HPV持续感染对复发的影响研究发现，随着LEEP术后时间的延长，HR-HPV持续感染患者的HR-HPV消退率升高，150例患者LEEP术后定期成功随访145例（失访5例），145例患者术后 3、6、12、18、24个月的 HRHPV阳性率分别为24.8%、22.8%、13.1%、7.6%、5.5%；术后HR-HPV持续感染患者术后3、6、12、18、24个月的CIN复发率为0、8.6%、20.0%、30.0%、50.0%。这些研究表明HR-HPV持续感染与LEEP术后病灶残留及复发密切相关，考虑HR-HPV消退需要较长时间，因此术后短时间内复查意义不大，建议术后6个月开始复查HR-HPV的感染情况。

4 产次

目前产次对宫颈锥切术后复发的影响也存在一定的争议。蔡明翠和张荣[25]发现，患者产次与术后复发相关，产次≥2次与CIN术后病灶残留及复发相关。产次越多，复发率越高，可能与多产导致宫颈损伤、局部免疫状态下降有关。但郑鹏涛等[9]的研究显示，122例接受了宫颈锥切术的HSIL患者中，产次＞2次的患者26例，其中10例术后病灶残留；产次≤2次的患者96例，其中27例术后病灶残留；产次＞2次的患者术后复发的风险高于产次≤2次的患者，差异无统计学意义（χ2=1.035，P=0.309）。

5 宫颈锥切术的方式

宫颈锥切术包括CKC及LEEP。与LEEP相比，CKC因其疗效满意且复发率低被广泛应用于临床。蓝洁珍和华海红[26]对行CKC的HSIL患者（CKC组，n=41）和行LEEP的HSIL患者（LEEP组，n=41）术后随访半年，结果显示，CKC组无术后复发病例，LEEP组有5例复发，差异有统计学意义（P＜0.05）。李侠等[27]将120例HSIL患者随机分为LEEP组（n=60）和CKC组（n=60），术后随访两年，随访结果显示，LEEP组患者术后12、18、24个月的复发率均高于CKC组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。这可能与CKC的治疗范围相对较大且对病灶组织的切除比较充分有关，而LEEP的治疗范围较小、深度较浅，对病灶组织的切除相对于CKC不够彻底。但施颖意和陆佳红[28]研究显示，行LEEP治疗（LEEP组，n=75）和行CKC治疗（CKC组，n=58）的CIN患者术后病理一致性、浸润癌、切缘阳性及术后复发率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

6 术后病理切缘

一般认为，术后切缘阳性与病灶残留密切相关，但切缘阳性并不完全意味着病灶残留。Lubrano等[29]研究结果发现，60%～80%切缘阳性的HSIL患者在随访中病灶消退，考虑与切缘病变细胞在阴道酸性环境中被伤口愈合时快速更新的细胞替换及术中频繁电凝止血残留病灶细胞被破坏等因素有关。

蔡明翠和张荣[25]认为切缘阳性是宫颈锥切术后病灶残留及复发的重要独立危险因素。该研究纳入的104例患者中，术后切缘阳性患者术后复发率为38.46%，术后切缘阴性患者的复发率仅为10.26%，切缘阳性患者术后复发率明显高于切缘阴性患者，差异有统计学意义（χ2=10.839，P=0.001）。胡玉林和李文娟[30]对286例宫颈锥切术后HSIL患者随访2年，随访结果显示，切缘阳性患者术后复发率为41.67%；累及腺体阳性患者的复发率为48.57%。究其原因可能是HSIL病变范围较大或病变严重不易被完全切除。切缘阳性或累及腺体阳性时，仍有病灶残留于子宫颈，进而发生宫颈锥切术后复发。

综上所述，目前关于HSIL患者宫颈锥切术后病灶残留或复发的高危因素研究多是小样本回顾性研究，缺乏大样本多中心前瞻性研究，而且研究多集中在宫颈锥切术后病灶残留处理及预防复发方面。为提高HSIL的治疗效果，减少宫颈锥切术后病灶残留及复发，减轻患者的经济负担和心理压力，应进行较大样本的前瞻性研究。探讨可以在HSIL患者宫颈锥切术前能够预测病灶残留及复发的方法，明确治疗后的随访间隔，对HSIL患者个体化治疗和随访，以及在保证临床治疗效果的同时兼顾患者的生活质量，具有非常深远的临床意义。