放射治疗对肺癌患者免疫功能的影响△

黄丛秀，郁志龙，宝莹娜

内蒙古医科大学附属医院放疗科，呼和浩特 0100500

众所周知，肺癌的发生、发展与空气污染、吸烟、职业暴露等因素呈正相关。2018年国际最新癌症统计数据显示：肺癌的发病率位居恶性肿瘤的第2位，病死率位居恶性肿瘤的第1位[1]。近年来，肺癌的发病率和病死率整体呈逐渐下降的趋势，究其原因，除了与减少同危险因素的接触有关外，还与肺癌治疗手段的不断进步密切相关[1]。目前，肺癌的主要治疗方法包括放射治疗、外科治疗、化学治疗和生物治疗等，其中，放射治疗是治疗肺癌的有效手段之一。既往研究表明，放射治疗能够不同程度地破坏患者的免疫系统，进而影响放疗效果[2]。然而，研究显示，放射治疗能够促进肿瘤表面抗原的释放，激活宿主的先天性免疫与适应性免疫系统，诱导肿瘤免疫反应，促进肿瘤特异性免疫，具有调节机体免疫系统的作用[3]。本文对放射治疗对肺癌患者免疫功能的影响作一简要阐述。

1 放射治疗对肺癌患者免疫功能的影响

1.1 放射治疗对肺癌患者免疫功能的促进作用

放射治疗运用放射线对恶性肿瘤产生电离辐射作用，从而直接或间接杀灭肿瘤细胞。放射线不但会使肿瘤细胞的结构和活性发生改变，还会对机体的免疫功能产生影响。放射治疗能够通过多环节、多途径增强机体的抗肿瘤免疫反应，其对机体的先天性免疫应答和适应性免疫应答均具有一定的影响。

1.1.1 放射治疗对肺癌患者先天性免疫应答的促进作用 既往研究认为，肿瘤的发生、发展与机体缺乏先天性免疫应答有关，尤其是与缺乏自然杀伤（natural killer，NK）细胞有关。因此，先天性免疫应答对控制肿瘤的生长具有重要的作用。有研究显示，放射治疗可诱导先天性免疫应答的产生，其主要分子机制包括以下3点：①CpG基序寡核苷酸是人工合成的以非甲基化胞嘧啶——鸟嘌呤二核苷酸为核心的序列，能够被B淋巴细胞、树突状细胞、Toll样受体9识别，通过下游信号级联反应激活先天性免疫系统和适应性免疫系统，具有良好的疫苗佐剂作用[4]。研究表明，放射治疗可以提高肿瘤患者机体内CpG基序寡核苷酸的免疫应答能力，增加细胞毒性T淋巴细胞介导的免疫应答的敏感度，从而增强对Toll样受体9所介导的先天性免疫应答能力[5]。②放射治疗能够促进炎性细胞因子[如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）]的释放，促使炎性环境产生，从而激活抗原呈递细胞，并引起肿瘤相关抗原的释放，从而激活肿瘤特异性免疫系统[6]。此外，IL-1等细胞因子表达水平的提高能够促进T淋巴细胞迁移至肿瘤组织，对细胞毒性T淋巴细胞起到激活作用。另外，炎性细胞因子能够促进肿瘤细胞、血管内皮细胞上的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）以及死亡受体的表达，并加强CD8+细胞溶解反应[7]。③放射治疗能够促进热休克蛋白70的释放。热休克蛋白70是一种广泛存在且在结构和功能上高度保守的多肽，具有分子伴侣的功能，也是肿瘤细胞表达的一种重要的肿瘤抗原，热休克蛋白70活化树突状细胞功能的能力较强，可有效地完成抗原呈递[8]。

1.1.2 放射治疗对肺癌患者适应性免疫应答的促进作用 树突状细胞等免疫细胞在细胞因子的作用下趋化至肿瘤细胞位点，与肿瘤相关抗原相互作用，从而启动细胞的吞噬功能。随后，肿瘤相关抗原与MHC、主要组织相容性复合体I（major histocompatibility complexI，MHCI）、主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ）和树突状细胞等相结合后迁移至淋巴结中，其中，肿瘤相关抗原与MHCI结合后呈递给CD8+T淋巴细胞，与MHCⅡ结合后呈递给CD4+T淋巴细胞。CD8+T淋巴细胞分化成熟为细胞毒性T淋巴细胞后，在肿瘤微环境中释放穿孔素、颗粒蛋白酶B和TNF，诱导肿瘤细胞凋亡[9]。既往研究表明，肿瘤的发生发展与肿瘤细胞免疫原性的降低密切相关，当其免疫原性降低后，无法被NK等免疫细胞识别从而发生免疫逃逸[10]。研究显示，放射治疗可以促进树突状细胞的成熟、迁移、识别和吞噬，其主要机制：①放射治疗能够促进环氧化酶-2等炎性因子的产生，炎性因子可激活树突状细胞；②放射治疗可增强树突状细胞对肿瘤细胞的识别及吞噬功能，原因在于放射治疗诱导细胞质中的肌钙蛋白移位至细胞膜，激活机体的特异性信号。

1.2 放射治疗对肺癌患者免疫功能的抑制作用

大多数肿瘤治疗方法均具有不同程度的免疫抑制作用。在放射治疗过程中，机体免疫系统不可避免地会受到不同程度的辐射，从而对机体的免疫细胞产生不同程度的抑制作用。其中，骨髓组织对放射线的敏感度较高，抑制了包括原始免疫细胞在内的骨髓造血干细胞的产生[11]。有研究显示，放射治疗后，先天性免疫细胞和后天适应性免疫细胞的计数均即刻下降，且持续下降数周后逐渐恢复；一些先天性免疫细胞（如巨噬细胞、单核细胞等）的计数均存在不同程度的下降，多于6个月内得以恢复[12]。李月雅等[13]对105例肺癌患者放射治疗前后的T淋巴细胞及NK的计数情况进行检测，其中，放射治疗前后的T淋巴细胞计数情况反映患者的适应性免疫功能水平，放射治疗前后的NK细胞计数情况反映患者的先天性免疫功能水平；该研究结果显示，放射治疗后，肺癌患者的外周血CD3+、CD4+T细胞、NK细胞及CD4+/CD8+均低于健康者（P＜0.05），表明放射治疗对机体的先天性及适应性免疫功能均会产生损伤。另外，有研究发现，传统的分割肿瘤放射治疗通过减少淋巴细胞的数量抑制肿瘤的免疫应答，从而负向调节肿瘤患者自身的免疫应答，其具体机制：①放射治疗能够诱导机体产生活性氧自由基，损伤DNA双链结构，诱导肿瘤细胞凋亡；②随着肿瘤的不断生长，机体发生缺氧，从而引起敏感细胞发生突变；③放射治疗诱导机体发生炎性反应，改变肿瘤的微环境，进而影响淋巴细胞的功能；④放射治疗可诱导免疫细胞上调FasL的表达，进而促进淋巴细胞的凋亡[14-15]。

2 影响肺癌患者抗肿瘤免疫的放射相关因素

2.1 剂量及分割方式

Garnett等[16]均给予结肠癌、肺癌、前列腺癌细胞单次0、10、20 Gy三种剂量的照射，72 h后，检测肿瘤细胞表面分子[如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、MHCI、Fas分子等]的表达情况，结果显示，随着照射剂量的增加，Fas分子、MHCI类分子及血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达水平均升高。Dewan等[17]利用乳腺癌模型进行研究，结果发现，与常规放射治疗相比，单次大剂量的放射治疗可增加病灶中T淋巴细胞的浸润，其中，分割放射治疗可增加“旁观者效应”（即肿瘤细胞受到射线的照射后发生基因突变及细胞凋亡等作用，并能够将其传递给未直接受外界作用的细胞），更有利于控制远处转移的肿瘤，但治疗方式对免疫功能的影响有待进一步研究证实。

2.2 放射野

Standish等[12]进行了一项关于对乳腺癌患者进行放射治疗的临床研究，结果发现，在总照射剂量相同的前提下，放射野面积不同，NK淋巴细胞计数的损失则不同；通过对数据进行统计分析发现，照射野的面积越大，暴露于放射区域的淋巴管数目越多，从而导致更多NK淋巴细胞受到损伤。

3 放射治疗在肺癌患者抗肿瘤免疫治疗中的临床研究

放射治疗联合免疫治疗在肺癌的治疗领域具有较好的应用前景，但是，目前，放射治疗联合免疫治疗肺癌的相关研究极少。陈卓和于卫江[18]对非小细胞肺癌患者进行三维适形放射治疗联合黄芪多糖治疗，结果显示，与单纯三维适形放射治疗相比，治疗后，非小细胞肺癌患者的T淋巴细胞总计数、辅助性T细胞水平均有所升高，细胞毒性T细胞水平有所下降，CD4+/CD8+比值的降低程度有所改善（P＜0.05）；黄芪是一种具有双向免疫调节作用的中药，而黄芪多糖是一种从中药黄芪中提取的能够提升机体免疫功能的的物质，且其能够保护和刺激骨髓的造血机能。1例黑色素瘤患者在应用伊匹单抗进行治疗后，疾病发生进展，对其局部病灶进行立体定向治疗（6 Gy×5 f），结果发现，治疗3个月后，放射治疗野外的病灶明显缩小且得到有效维持[19]。目前，多项放射治疗联合免疫治疗的临床研究正在进行中，这些研究针对不同类型的肿瘤给予不同的放射治疗联合免疫治疗方案，结果令人期待[20-21]。

综上所述，机体的免疫功能与肿瘤的发生、发展、治疗、预后密切相关。目前，有足够的证据能够证明放射治疗可引起全身的抗肿瘤免疫应答反应，但人体的免疫系统既复杂又精细，其相关机制仍需进一步探讨。同时，放射治疗也具有免疫抑制作用，其联合免疫治疗对肺癌的治疗效果更优，探索分割模式及最佳剂量的分布在部分研究中不同程度地提高了机体的抗肿瘤作用，但相关研究极少，如何在不同肿瘤中寻找最优的联合治疗方案和最契合的时机仍需进一步深入探索。