肝移植治疗肝内胆管癌的研究进展

2019-03-15吴凤东路宾陈新国中国人民解放军总医院第三医学中心移植科北京100039

实用器官移植电子杂志 2019年1期

吴凤东，路宾，陈新国（中国人民解放军总医院第三医学中心移植科，北京 100039）

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma ，ICC）是一种少见的原发肝脏恶性肿瘤，预后差，其发病率约占原发性肝脏恶性肿瘤的10% ～ 20%，占胆管癌的5%～10%。因为缺乏早期临床表现和有效的诊断方法，一旦发现多处于进展期，且错失手术切除机会，此类患者5年生存率为22% ～40%［1］。本文对肝移植治疗肝内胆管癌进行综述。

1 肝内胆管癌病理及分期

肝内胆管癌是指起源于左右肝管（二级分支）以上的胆管上皮细胞的原发肝脏恶性肿瘤。2003年日本Yamasaki［2］总结了9家医院173例手术切除的ICC，依据大体表现将肿瘤分为3型：① 肿块型；② 管周浸润型；③ 管内生长型。肿块型在肝实质内呈膨胀性生长，一般不侵犯大血管，此型最多见，占78.6%（136/173例）。管周浸润型主要沿胆管的长轴生长，常导致周围胆管的扩张，占15.6%（27/173例）。管内型呈乳头状或瘤栓样向胆管腔内生长，占5.8%（10/173例），管内生长型患者的预后好于肿块型或管周浸润型。有研究表明，管内型和管周围浸润型是由较大胆管的胆管上皮细胞的恶性变而形成的，肿块型则来源于汇管区双潜能干细胞或相对小的胆管［3］。肝胆管结石和华支睾吸虫感染被发现与管内型有关［4-6］。大多数乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）阳性 ICC被发现为肿块型［7-8］。

山崎对占绝大多数的肿块型ICC进行TNM分期［2］。T 分为 3 项：① 肿瘤直径≤ 2 cm ；② 单发肿瘤；③ 没有血管或肝被膜侵犯。T1为符合以上全部3项标准，T2为符合2项，T3符合1项，T4为没有一项符合。N0为无淋巴结转移，NI为有淋巴结转移。M0为无远处转移，M1为有远处转移。具体分期：Ⅰ期为T1N0M0，Ⅱ期为T2N0M0，Ⅲ期为T3N0M0，Ⅳa 期为任何T + N1M0，Ⅳb期为任何T +任何N + M1。

2014年美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟（American Joint Committee on Cancer / the International Union Against Cancer，AJCC/UICC）的第七版手册对ICC进行分期［9］，认为肿瘤病灶数目、血管侵犯、肝内转移和侵犯邻近结构，在T分期显得尤为重要，肿瘤大小不是预后评估因素。具体如下：T1期为单发肿瘤无血管侵犯；T2期为多发肿瘤（包括多灶性、卫星灶、肝内转移），或任何类型的血管侵犯（包括微血管或大血管侵犯）；T3期为肿瘤直接侵犯邻近组织；T4期为肿瘤浸润导管周围。肝门部、十二指肠和胰腺周围区域淋巴结转移是N1期，远处转移是M1期。具体分期：Ⅰ期为T1N0M0，Ⅱ期为T2N0M0，Ⅲ期为T3N0M0，Ⅳa期为T4N0M0及任何T+N1M0，Ⅳb期为任何T+任何N+M1。

美国卫理公会-安德森联合胆管癌协作委员会（Methodist-MD Anderson Joint Cholangiocarcinoma Collaborative Committee ，MMAJCCC）对ICC进行分期，早期ICC定义为直径小于等于2 cm的单发肿瘤，局部进展期ICC定义为单发肿瘤直径大于2 cm或限于肝脏内的多灶肿瘤，并且不存在肝外、血管或淋巴结受累［10］。

与肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）相比，ICC预后差，这与ICC发现时多处于进展期、容易淋巴结转移有关，日本一项研究显示HCC和ICC在手术时淋巴结转移率分别为2.2% 和35.8%［1］。Tsuji等［11］总结了 39 例 ICC（分期：T2 15例，T3 10例，T4 14例）肝切除手术，24/39例发现有淋巴结转移，肝十二指肠韧带淋巴结是最常见的淋巴转移部位（20/24例），其他部位包括肝总动脉淋巴结（12/24例）、腹主动脉淋巴节（11/24例）、胰头后淋巴结（7/24例）、胃左动脉淋巴结（6/24例）、肠系膜上动脉淋巴结（5/24例）、腹腔干动脉淋巴结（5/24例）、胃小弯淋巴结（3/24例）、心脏旁淋巴结（1/24例）［11］。临床和病理资料表明［2，9，11］，肝十二指肠韧带和肝动脉淋巴结是第一个参与转移的区域淋巴结，对于来自右半肝的ICC，胰腺后淋巴结也被考虑作为第一级转移淋巴结，来自左半肝的 ICC可能通过胃左淋巴结、胃小弯胃周围淋巴结、心脏部分周围的淋巴结转移。因此可在手术时对不同部位的ICC进行相应范围的淋巴结清扫。

ICC一旦出现转移就很少局限在第1站的淋巴结，可出现跳跃式转移。Murakami等［12］报告了1例胆管周围浸润的 ICC 患者在半肝切除+广泛的淋巴结清扫（包括区域淋巴结和主动脉周围淋巴结），术后生存超过5年。Gu等［13］发现并有主动脉淋巴结转移患者和仅有局部淋巴结转移患者的生存结局没有差异，提示主动脉周围淋巴结微转移可能与ICC 患者的预后相关。

2 影响肝内胆管癌预后的因素

2.1 病毒感染：过去认为病毒性肝炎与HCC关系密切而与ICC无关，但近年的研究显示HBV和丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）同样可以感染胆管上皮细胞而引起细胞损伤。Zhou等［14］的研究发现在HBV 阳性的ICC的石蜡包埋标本中70.4%（38/54例）发现了HBV HBx 蛋白表达，表明 HBx在ICC的发展中可能起到重要作用。Li等［15］在104/183 例（56.83%）散发ICC患者血清中检测到HBV DNA阳性，进一步确认HBV血清阳性确实是ICC的一个危险因素。日本学者发现，丙肝后肝硬化患者发生胆管癌的发生率是普通人群的1 000倍［16］，Vilchez等［17］总结了美国器官资源共享网络在1994—2013年4 049例原发肝脏恶性肿瘤肝移植患者（肝癌3 515例，胆管癌440例，肝细胞胆细胞混合管癌94例)，发现HCV在肝细胞胆细胞混合管癌中44%阳性，肝癌中36%阳性，肝内胆管癌中2%阳性。

HBV感染可能是ICC患者的一个有利预后因素。HBV阳性ICC是介于肝细胞癌和胆管细胞癌之间的一个特殊恶性肿瘤，其特点是：发病年龄更小、以男性为主、肝硬化发病率较高、肿瘤多有包膜、通常甲胎蛋白升高、少见淋巴结转移［18］。HBV阳性ICC手术预后显著优于HBV阴性病例［19］。Sapisochin等［20］的研究也显示有肝硬化背景的ICC肝移植有相对长的远期存活率。Gupta等［21］建议，HBV阳性ICC肝移植入选标准应较阴性患者放宽。

Zhang等［22］认为ICC患者无论是当前还是过去感染 HBV（血清HBV阳性和乙型肝炎核心抗体阳性）都比没有HBV感染历史的患者有更好的预后，当前或过去的HBV感染可激活免疫反应，增强对ICC的抗肿瘤活性。Wu等［23］研究结果显示只有少于1/3的HBV阳性的ICC患者诊断时被发现是在Ⅲ期和Ⅳ期，而大多数没有HBV感染的ICC患者诊断时被发现是在Ⅲ期和Ⅳ期，认为这是由于慢性HBV感染性肝病的规律随访导致早期ICC的意外被检测到，这可能是HBV感染是ICC有利预后因素的另一个原因。

2.2 肝细胞胆管细胞混合癌肝细胞胆管细胞混合癌(combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma， HCC-CC)是一种少见的原发癌，肝细胞癌和胆管细胞癌存在于同一肿瘤或肝脏中。HCCCC占所有肝恶性肿瘤的0.87%，约60%～70%的HCC-CC患者合并HCV或HBV感染，54%～73%有肝硬化［9］。

Allen和Lisa根据其组织学特征将HCC-CC分为3型：A型为HCC和CC发生在肝脏不同位置；B型为HCC和CC发生在邻近位置且继续增长可混合；C型为HCC与CC混合在同一肿瘤内。Goodman将HCC-CC也分为3型：Ⅰ型为两个具有独立组织学特征的HCC和CC肿瘤结节融合或碰撞接触；Ⅱ型为HCC和ICC区域表现明显，两区域间包含中间特征，即从一个形态表型转换到另一个过渡期的“过渡肿瘤”；Ⅲ型为肿瘤在“纤维板层样型癌”的基础上，表现出HCC和CC分化的结合，伴分泌黏液的腺管和腺管，没有独立区域［9］。

Sapisochin等［24］收集了2000年1月—2010年12月西班牙16个移植中心7 876例肝移植进行配对队列研究，研究组共42例（包括ICC亚组27例，HCC-CC亚组15例），对照组为84例肝细胞肝癌，所有患者都符合美国加州大学旧金山分校标准，其中研究组100%、对照组97.6%符合米兰标准。研究组和对照组1、3、5年存活率分别为83%、70%、60% 和99%、94%、89%，差别有显著意义（P＜0.001）。ICC亚组和对照组 1、 3、5年存活率分别为78%、66%、51% 和 100%、98%、 93%，差别有显著意义（P＜0.001），HCC-CC亚组和对照组1、3、5年存活率分别为 93%、78%、78% 和97%、86%、 86%，差别无显著意义P＝0.9。肿瘤复发率研究组明显高于对照组（21.4%和 3.6%），然而HCC-CC亚组和对照组肿瘤复发率比较无显著性差异（7%、7%、7%和 0%、4%、4%；P＝0.6）。HCC-CC患者的预后主要决定于胆管细胞癌部分。Sapisochin等［25］研究显示，肿瘤复发60%是由所包含的胆管细胞癌部分，只有16.7%的患者复发是因为其中包含的肝癌部分。Tsuji等［11］对HCC-CC分析也显示，胆管细胞癌成分比肝细胞癌成分更倾向于淋巴转移。

2.3 ICC肝脏移植术后风险因素：2000年Weimann等［26］报道了162例ICC，其中95例行外科切除，24例行肝脏移植，43例进行腹腔探查术，其1年生存率分别为64%、21%、23%。2001年Shimoda等［27］报告13 例ICC肝移植3 年无复发存活率仅为 35%，复发时间中位数为11个月。2004年Robles等［28］报告23 例 ICC 肝移植5年无复发生存率仅27% 。2011年Fu等［29］报告11例ICC肝移植显示1年无复发存活率为52%，复发时间均在肝移植后10个月以内。术后高复发率、低生存率导致许多移植中心放弃肝移植作为ICC的治疗方法。

Sapisochin等［30］收集了2000年1月—2010年12月16个移植中心的7 876例肝移植，其中29例病理证实为肝硬化并ICC，其中单发肿瘤25/29，多发肿瘤4/29。24/29例符合米兰标准，25/29例符合美国加州大学旧金山分校标准。有8例直径小于2 cm的单发肿瘤患者无复发，直径大于2 cm的单发肿瘤或多发肿瘤的患者复发率36.4%。肿瘤直径小于2 cm的8例患者1、3、5年生存率为100%、73%、73%，而不满足此标准的其他患者1、3、5年生存率为71%、43%、34%。分析显示复发风险因素包括肿瘤最大直径、肿瘤体积、微血管浸润、肿瘤分化程度，而有肝硬化背景的直径小于2 cm的单发肿瘤肝移植预后好。

中国香港大学将9例ICC肝移植和同时期符合倾向评分匹配分析的45例ICC肝切除纳入研究［31］，发现肝移植5年无瘤生存率为77.8%，肝切除为24.9%（P＝0.003）。5年生存率肝移植为77.8%，肝切除为36.6%。单因素分析显示肿瘤数量、肿瘤直径、较早的AJCC（7th）分期、切缘浸润情况、移植与否，与总体生存率相关，多因素分析显示肝移植和较早的AJCC（7th）分期是总体生存率高的独立性风险因素。

Fu等［29］研究显示，没有复发的ICC患者肿瘤体积较小，无淋巴结转移或血管侵犯， TNM 分期处于Ⅰ期和Ⅱ期。匹兹堡研究组［32］在对包括34例外科切除和20例肝移植术在内的54例患者的回顾中确定了3个不利的预后因素，包括手术边缘阳性、多灶肿瘤和淋巴结转移。当患者没有这3个因素时，5年生存率是64%。当这些危险因素中至少有一个出现时，5 年的生存率明显下降到9%。Hong等［33］提出多灶肿瘤、神经侵袭、浸润性肿瘤生长、淋巴血管浸润四项为预后不良的肿瘤组织学特征，这些预测因子可被用于风险分层，并帮助估计肿瘤复发的可能性。这项研究还发现，在肝移植前未进行新辅助化疗与肿瘤复发有密切关系。新辅助疗法和辅助治疗的患者与仅接受辅疗或无辅助治疗的患者相比有更好的无复发存活率。

3 局部进展期ICC肝移植

由于ICC移植术后复发率高，所以许多移植中心都不将ICC列为移植候选对象，早期关于ICC的研究大多是术前误诊为肝硬化或肝癌患者。Maganty等［34］报告3例ICC患者（术前1例诊断为肝硬化，另2例诊断为肝癌），第1例单发肿瘤，直径1.2 cm，移植术后已经随访8年仍然无瘤存活；第2例肝脏3个肿瘤，肿瘤最大直径2.8 cm，术后144 d死于多发转移；第3例单发肿瘤，直径5 cm，术后155 d死于多发转移。Sapisochin等［20］在2016年一个多中心回顾性研究中，报告48例术前未接受新辅助化疗或局部治疗的ICC肝移植，单发且直径≤2 cm的肿瘤5年生存率为65%，直径大于2 cm 的肿瘤为45%。这项发现表明对于直径≤2 cm的孤立ICC，肝脏移植就可以获得满意效果，而局部进展期ICC肝脏移植治疗仍需进一步探索研究。

尽管以前的研究结果令人失望，但一些移植中心对局部进展期ICC采用肝移植结合辅助治疗，结果令人鼓舞。Hong等［35］对加州大学洛杉矶分校24 例局部进展期ICC（16/24例肿瘤直径≥5 cm，16/24例多灶肿瘤，7/24例病理分化差，其余包括淋巴血管侵袭、神经侵袭、实质侵袭、切缘肿瘤阳性、局部淋巴结阳性）进行回顾性分析，其中9例行移植前新辅助治疗和移植后辅助治疗，7例行移植后辅助治疗，8例未采用新辅助治疗和辅助治疗，结果显示新辅助治疗和术后辅助疗法比仅有术后辅助治疗和没有治疗更能改善移植患者存活率（分别为47%、33%、20%，P＝0.03），接受新辅助疗法和辅助治疗的患者复发率为 28%，明显低于仅接受辅助治疗（40%）或没有新辅助疗法和辅助治疗的患者（50%）。

2018年Lunsford等［10］报道了MMAJCCC关于局部进展期、不能切除的ICC患者肝脏移植的治疗方案。局部进展期ICC定义为单发肿瘤直径大于2 cm或限于肝脏内的多灶肿瘤，并且不存在肝外、血管或淋巴结受累的放射学证据。纳入移植标准包括：患者必须通过活检或细胞学检查证实为ICC、因为肿瘤解剖位置原因无法切除或在6个月的新辅助治疗后因为潜在的肝脏疾病不能耐受切除、经过至少6个月的新辅助治疗并具有持续应答（评估以CT或核磁共振扫描为准，图1）。

图1 肝内胆管癌患者肝移植MMAJCCC方案

由于供体肝脏获取的时间是不可预知的，所有患者直到肝移植前均接受新辅助化疗（有或没有放疗）。新辅助化疗包括初始吉西他滨为基础的化疗方案，如吉西他滨+顺铂或吉西他滨+卡培他滨，前者是优先方案。此方案若能够控制疾病进展，则一直持续到移植。如果不能耐受这种方案时可采用二线方案，具体治疗方法是按每个机构自己的标准采用，一般包括氟尿嘧啶和靶向药物。

在移植手术开始时，进行探查和肝周淋巴结取样活检。如果冰冻切片胆管外或肝外癌扩散，移植手术终止，器官分配给其他人。为缩短供肝冷缺血时间，应该在捐献者肝脏可视时，受者就开始接受探查手术。根据病肝病理决定肝移植术后辅助化疗。假设患者在移植前接受了4～6个月的化疗，并表现出完全的病理反应, 则不需要移植术后额外的治疗。如果病理检测提示肿瘤具有显著活力，则接受卡培他或吉西他滨辅助化疗，或者两种药都包括，于移植后第4～6 周启动化疗，持续至少4～6个月。如果肿瘤复发，则采用外科手术、放疗或附加化疗的积极治疗［10］。

肿瘤局部治疗可作为ICC肝移植前的一个过渡性治疗，肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和立体定向体放射治疗（stereotactic body radio therapy，SBRT）均可以达到局部控制并有效地减少肿瘤负担，Hong等［33，35］提出了一种治疗方案：先采用局部治疗，然后行全身化疗。肿瘤≤6 cm时采用总剂量为40 Gy的 SBRT治疗，肿瘤大于 6 cm 时采用 TACE［33，36］。新辅助化疗采用以5-氟尿嘧啶或以卡培基为基础的方案，一直用到移植的时间。其他使用的制剂包括奥沙利铂、亚叶酸钙和吉西他滨［37-38］。肝动脉放射性栓塞指经由肝动脉注射放射性物质（如钇-90），通过其发射出高能低穿透的射线作用于肿瘤病灶。Rayar等［39］报道1例局部进展期ICC，有肝内多个肿瘤灶和血管浸润，通过包括经肝动脉钇-90放射栓塞治疗、全身化疗和外放疗多种治疗降级后进行肝移植，现已术后3年，无肿瘤复发。

Lunsford等［10］报道了采用MMAJCCC方案的6例局部进展期ICC，最大肿瘤直径5.9 cm（3.5 ～10.5 cm），AJCC分期Ⅰ期1例（肿瘤直径6.5 cm），Ⅱ期4例，Ⅲ期1例，所有患者在等待肝移植的同时接受新辅助化疗，移植术后进行辅助化疗，移植后随访29 ～ 51个月，术后1、3、5年存活率为100% 、83.3% 、83.3%。术后 1、 3、5 年无复发生存率为 50%。3/6例复发，复发中位时间为移植后7.6个月（5.8 ～ 8.6个月），其中2例复发患者采用全身治疗控制肿瘤，至今仍存活，移植术后复发至今已经32个月和54个月，另1例复发患者在肝移植后14.5个月死亡。

Lunsford等［10，40］认为目前虽然有诸如生物技术等多种手段，帮助预测预后选择进行移植患者，但没有一个是足够敏感或特异的。而肿瘤对治疗的有效反应和较长时间处于稳定状态可以作为肝脏移植疗效的预判指标，认为MMAJCCC方案可以帮助识别ICC患者群中最能从肝移植中获益者。