肝 细 胞 癌 靶 向 治 疗 的 研 究 进 展▲

苏智雄 彭 涛 尚丽明 叶新平 朱广志

(1 广西医科大学第二附属医院普通外科，南宁市 530007，电子邮箱：suzx2004@sina.com；2 广西医科大学第一附属医院肝胆外科，南宁市 530021)

【提要】 肝癌是导致死亡的第二大癌症，其中肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌的最主要类型。对于不适合手术切除或肝介入治疗的肝癌患者一直使用索拉非尼进行靶向治疗，但是索拉非尼的疗效不理想。近年来出现许多新的靶向药物，目前一些药物已进入或完成针对HCC的Ⅲ期临床试验。本文就肝细胞癌靶向治疗的研究进展做一综述。

肝癌是导致死亡的第二大癌症，在全球死亡病因中排第16位。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占所有原发性肝癌的90%[1]，几乎所有国家的HCC发病率均呈上升趋势，每年全球约有85.0万的HCC新发病例[1-2]。但60%～70%的新发病例不适合手术切除或肝介入治疗。对于这类患者临床上高度推荐靶向治疗。2007年，索拉非尼获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗晚期肝细胞癌，是近十年来唯一能有效延长肝细胞癌患者生命周期的分子靶向药物。然而，索拉非尼的反应率很低，平均延长的生存期只有3个月[3]。因此，开发更有效的晚期肝细胞癌治疗方案至关重要。本文就肝细胞癌的靶向治疗的研究进展进行综述。

1 概 述

HCC的靶向治疗药物包括四大类：(1)抗血管生成剂，如索拉非尼、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、仑伐替尼及阿帕替尼等；(2)肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)抑制剂，包括卡博替尼和克唑替尼；(3)哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，m-TOR)抑制剂，包括依维莫司和替西罗莫司；(4)免疫调节剂，包括尼鲁单抗、派姆单抗及曲美母单抗[2]。但大多数的药物研究在Ⅱ期临床试验阶段即夭折，能进入Ⅲ期临床试验阶段的大部分研究也因各种原因终止或获得阴性结果，只有少部分具有较好的疗效[4]。见表1。

表1 HCC靶向治疗药物的Ⅲ期临床试验情况[4]

续表1

注：*为试验获得阳性结果。TACE为经导管动脉化疗栓塞术；SIRT为选择性内部放射治疗。ASCO为美国临床肿瘤学会，ASCO-GI为美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会；ILCA为国际肝癌协会；EASL为欧洲肝病学会；AASLD为美国肝病研究学会年会；ESMO为欧洲肿瘤内科学会；WCGC为世界消化道肿瘤大会。

2 对HCC具有较好疗效的靶向药物

2.1 索拉非尼 索拉非尼为多激酶抑制剂，其作用靶点包括血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)和快速加速纤维肉瘤激酶。在我国，索拉非尼于2008年开始应用于临床。在多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验(SHARP试验)中，602例未接受过全身治疗的晚期肝癌患者随机分为索拉非尼组(400 mg/d，2次/d)和安慰剂组，结果显示，索拉非尼组、安慰剂组的总体生存期分别为10.7个月、7.9个月，最常见的严重药物相关毒性包括腹泻、手足综合征、疲劳，最常见的停药原因是胃肠道反应、乏力和肝功能不全[5]。尽管索拉非尼可使晚期肝癌患者生存获益，但对晚期肝癌患者索拉非尼的耐药性非常普遍[3]。但在临床实践中，随着索拉非尼治疗晚期肝癌病例数的增加，我们发现其疗效并没有预期的好，多数患者应用索拉非尼治疗数个月后即出现疾病进展，且大多数病例出现腹泻、手足综合征等副作用，并有部分病例因副作用而停药。因此索拉非尼具有疗效差、副作用高的特点，且其价格昂贵(15万元人民币/例)，急需更好的药物代替。

2.2 瑞格非尼 瑞格非尼也为多激酶抑制剂，具有广谱的抗肿瘤活性，其作用靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR β、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)及具有免疫球蛋白样和表皮生长因子样结构域的酪氨酸激酶2。2017年4月，美国FDA批准将瑞格非尼用于HCC的二线治疗[3]。在21个国家152个中心参与的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(RESORCE试验)中，瑞格非尼组和安慰剂组进展期HCC患者的总体生存期分别为10.6个月和7.8个月(P<0.05)，中位无进展生存期分别为3.1个月和1.5个月，临床相关不良事件包括高血压(发生率分别为15%、5%)，手足综合征(发生率分别为13%、1%)、疲劳(发生率分别为9%、5%)、腹泻(发生率分别为3%、0%)[6]。在对索拉非尼耐药或不耐受的肝癌病例中，瑞格非尼仍然有效，且副作用和索拉非尼相似。因此，对于使用索拉非尼后出现疾病进展或不能耐受索拉非尼的肝癌患者，可推荐应用瑞格非尼治疗。

2.3 仑伐替尼 仑伐替尼为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFRα和FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4。2015年FDA批准仑伐替尼用于局部复发或转移、进展期、放射性碘治疗无效的甲状腺癌。在一项多中心Ⅲ期临床试验(REFLECT)中，954例未经治疗的HCC患者随机分为仑伐替尼组和索拉非尼组，结果显示，两组患者的中位总体生存期分别为13.6个月和12.3个月、中位无进展生存期分别为7.4个月和3.7个月、疾病控制率分别为71.7%和60.5%；两组患者治疗后的健康相关生活质量下降及严重毒副反应发生情况相似[3]，这提示仑伐替尼用于初治HCC患者的疗效优于索拉非尼。美国FDA于2018年8月16日批准仑伐替尼可用于不可切除HCC的一线治疗[7]。我国国家食品药品监督管理总局也于2018年9月4日批准仑伐替尼可用于不可切除HCC的一线治疗。对于不可切除HCC，可推荐仑伐替尼，但临床疗效有待观察。

2.4 克唑替尼 克唑替尼是间充质-上皮过渡因子(mesenchymal-epithelial transition factor，MET)受体酪氨酸激酶抑制剂，具有广谱抗癌活性，在索拉非尼耐药或不耐受HCC患者参与的Ⅱ期临床试验中，克唑替尼表现出较好的疗效[8]。研究表明，克唑替尼治疗MET高表达HCC患者的疗效优于安慰剂(中位总体生存期分别为7.2个月、3.8个月)，而在MET低表达的HCC患者中，克唑替尼和安慰剂并无明显差异[9]。因此，克唑替尼对MET高表达HCC患者有较好疗效。但在2007年结束的两个随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(METIV-HCC和JET-HCC)中，MET高表达患者应用克唑替尼后总体生存期和疾病无进展期无改善[10]。

2.5 卡博替尼 卡博替尼为酪氨酸激酶抑制剂受体，作用靶点包括VEGFR和MET。FDA于2012年分别批准将卡博替尼用于治疗转移性甲状腺髓样癌和晚期肾细胞癌。一项有关HCC的Ⅱ期临床试验表明，卡博替尼的疾病控制率为66%，治疗后35%患者的甲胎蛋白水平可下降50%以上[11]。此外，卡博替尼的Ⅲ期临床试验结果表明，对于经索拉非尼治疗耐药或不耐受的HCC患者，应用卡博替尼可延长其中位总生存期、中位无进展生存期(分别为10.2个月、5.2个月)[12]。但美国FDA尚未批准卡博替尼用于肝癌的二线治疗。

2.6 尼鲁单抗 尼鲁单抗是第一个针对人程序性细胞死亡蛋白1(programmed death 1，PD-1)的单克隆IgG4抗体，2014年被FDA批准用于晚期黑色素瘤患者，2015年被FDA批准用于转移性非小细胞肺癌[13]。尼鲁单抗的Ⅰ/Ⅱ期试验结果显示，HCC患者的客观反应率、疾病控制率分别达20%(包括完全缓解2例)、67%[14]。另一项大样本的临床试验结果显示，经尼鲁单抗治疗后，未接受及曾接受索拉非尼治疗患者的总体生存期分别为28.6个月、15.0个月[4]。只经过Ⅰ/Ⅱ期临床试验，FDA于2017年9月即批准将尼鲁单抗用于肝癌的二线治疗[4]，这在FDA历史上很少见，也提示尼鲁单抗用于HCC可获得很好的疗效。而有关尼鲁单抗的Ⅲ期临床试验也正在进行，其纳入了不可切除HCC的患者，以索拉非尼为对照，观察疾病进展时间和总体生存期[15]，试验结果值得期待。

2.7 派姆单抗 派姆单抗是阻断PD-1与其配体(PD ligand，PD-L)1和PD-L2相互作用的人源化单克隆抗体。有研究表明，17.9%的HCC患者携带高度微卫星不稳定性(microsatellite instability-high，MSI-H)基因[16]。为了验证派姆单抗治疗携带MSI-H或者DNA错配修复缺陷(DNA mismatch repair deficient，dMMR)实体瘤患者的有效性和安全性，国外学者开展了5项临床试验，共招募了149名癌症患者，涉及15种肿瘤类型，其中最常见的癌症是结直肠癌、子宫内膜癌和其他消化道癌症，结果显示，39.6%的患者达到了完全或部分缓解，78%的患者药物响应持续了6个月以上[17]。基于以上结果，2017年5月美国FDA 批准将派姆单抗用于治疗携带MSI-H或dMMR基因且不可切除或出现转移的成人和儿童实体瘤患者[17]。派姆单抗成为首个只依据人体基因而不论肿瘤来源的靶向治疗药物，即只要实体瘤患者携带MSI-H或dMMR基因，就可以使用派姆单抗，其将成为广谱抗肿瘤药物。有关派姆单抗用于晚期肝癌的个案报告均表明，经治疗后患者的肝细胞癌及转移灶明显缩小或肿块血供消失[18-19]。针对HCC的派姆单抗Ⅱ期临床研究已完成，Ⅲ期临床试验正在进行，后者纳入对索拉非尼耐药或不耐受的HCC患者，分别应用派姆单抗和安慰剂治疗，观察无进展生存期和总体生存期[20]。派姆单抗对肝细胞癌的疗效也值得期待。

3 挑战与展望

从2017年4月份开始，FDA爆发式批准4个新的靶向药物(瑞戈非尼、仑伐替尼、尼鲁单抗和派姆单抗)用于HCC的一线和二线治疗。免疫类靶向药物取得了较好疗效，特别是派姆单抗可用于治疗携带MSI-H或dMMR的实体瘤患者，是首个不依据肿瘤来源而是依据生物标志物进行选择的治疗药物。在精准医学时代，临床试验的最大挑战是试验资源与患者招募的不平衡，为了适应这种情况，出现了创新性临床试验方法，称作“篮子”和“雨伞”的临床试验。篮子试验是评估一系列癌症中单一靶向药物对单一突变或途径的效应，而雨伞试验是检测单一类型癌症中不同药物对不同突变的影响。这两种试验方法的优势是：避免过度治疗，节约有效资源；加速药物开发流程，尽快将正确的治疗提供给相应患者；无论从临床还是性价比角度，都可以提高治疗的效率[21]。派姆单抗是篮子试验的胜利，对肝癌靶向治疗具有划时代意义，使得HCC可以通过检查基因变异来选择靶向治疗药物。相信未来会有更多适用于HCC的靶向药物出现，也会通过检测患者突变基因有更多适宜的药物供选择。但如何选择和联合应用这些药物将是下一个挑战，这需要进行相关研究，以更好地阐明临床和分子生物学标志物的关系、相关耐药途径和治疗策略等。