鳖甲煎丸对急性缺血性脑卒中患者的疗效、颈动脉粥样硬化斑块形成及血清炎症因子水平的影响▲

张文富 肖友生 黄晶晶 林才志 於丽丽 潘 哲

(1 广西中医药大学第一附属医院仁爱分院中西医结合内科，南宁市 530001，电子邮箱：kayle890@163.com；2 广西医科大学第一附属医院神经内科，南宁市 530021；3 广西中医药大学第一附属医院仙葫院区脾胃肝病科，南宁市 530200)

急性缺血性脑卒中又称脑梗死，是由脑组织局部供血障碍而导致的脑组织缺血坏死，是最常见的心血管疾病之一[1]。流行病学调查结果显示，该病的发病率呈逐年增加的趋势，且其致残率和复发率均较高[2]。以往的研究表明，动脉粥样硬化是引起急性缺血性脑卒中的主要病理基础，而动脉粥样硬化是由多种炎症因子介导的炎症免疫反应[3]。中医认为，急性缺血性脑卒中是由正气不足、气血衰弱、脉络空虚、风邪外袭、营卫不和所致，以肝肾阴虚为其根本[4-5]。研究表明，鳖甲煎丸具有活血化瘀、健脾益气、软坚散结等功效，对心脑血管疾病具有一定的治疗作用[6]。因此，本研究探讨鳖甲煎丸辅助治疗急性缺血性脑卒中患者的疗效及对颈动脉粥样硬化斑块和血清炎症因子的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2016年1月广西中医药大学第一附属医院仁爱分院收治的120例急性缺血性脑卒中患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[7]中的急性缺血性脑卒中诊断标准，并经头部CT或MRI检查明确诊断；(2)发病时间小于72 h；(3)患者家属同意并签署知情同意书。排除标准：(1)伴有急、慢性感染性疾病；(2)合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病、血液疾病；(3)严重的肝肾功能异常；(4)风湿性心脏病、心房颤动、心功能衰竭、近期心肌梗死史；(5)对本研究药物过敏者。按照随机数字表法将患者分为鳖甲煎丸组和常规治疗组，每组60例。鳖甲煎丸组中，男32例，女28例，年龄40～78(67.2±11.7)岁；常规治疗组中，男33例，女27例，年龄40～79(66.5±10.4)岁。两组患者的性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均给予急性缺血性脑卒中的基础治疗，给予阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司， 国药准字 H20051408，规格：40 mg/片)口服，1片/次，1次/d。鳖甲煎丸组在常规治疗的基础上给予鳖甲煎丸(国药集团中联药业有限公司，国药准字Z42020772，规格：50 g/瓶)口服，3 g/次，3次/d。两组均连续治疗30 d。

1.3 神经功能的评定 (1)两组患者均于入院次日和治疗2周后采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评价患者神经功能缺损的恢复情况。判定标准[8]：NIHSS评分下降4分为疗效确切；(2)两组患者均于治疗3个月后采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评价患者神经功能恢复的状况，判定标准[9]：mRS≤2分为预后良好。

1.4 颈部血管彩超检查方法 两组患者均于入院次日和治疗3个月后采用VIVID3 TruScan型彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司)检查，观察指标包括颈动脉粥样硬化斑块总面积(total plaque area，TPA)、内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)和不稳定性斑块数目。动脉粥样硬化斑块的判断标准[10]：IMT<1.0 mm正常， 1.0≤IMT<1.2 mm内膜增厚，IMT≥1.2 mm斑块形成。不稳定性斑块的判断标准参照文献[11]。超声检查均由两名经验丰富的超声科医师实施操作并进行盲法分析，当意见分歧时经协商达成一致。

1.5 血清炎症因子的检测方法 两组患者均于入院次日和治疗2周后清晨采集空腹静脉血5 ml，乙二胺四乙酸抗凝，3 000 r/min离心10 min，吸取血清，于-80℃保存待用。采用免疫比浊法测定血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)，试剂盒购自浙江东瓯诊断产品有限公司(批号：20141109)；采用酶联免疫吸附法测定血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)，试剂盒购自卡迈舒(上海)生物科技有限公司(批号：20150113)。

1.6 不良反应发生情况 观察两组患者治疗期间肌痛、肌溶解等严重不良反应及胃肠道反应、转氨酶升高、皮疹等一般不良反应的发生情况。

1.7 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数(%)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗后两组患者神经功能情况的比较 治疗2周后，鳖甲煎丸组中疗效确切者比例为45.00%(27/60)，高于常规治疗组的33.33%(20/60)(χ2= 3.462，P=0.033)；治疗3个月后，鳖甲煎丸组中预后良好者比例为70.00%(42/60)，高于常规治疗组的56.67%(34/60)(χ2=5.528，P=0.019)。治疗后3个月内两组均无死亡病例。

2.2 治疗前后两组患者颈动脉粥样硬化斑块指标的比较 治疗前，两组的TPA、IMT 和不稳定斑块数目比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗3个月后，两组的 TPA和不稳定斑块数目较治疗前降低(P<0.05)，且鳖甲煎丸组的TPA和不稳定斑块数目低于常规治疗组(均P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后两组患者颈动脉粥样硬化斑块指标的比较(x±s)

组别n不稳定性斑块数目(个)治疗前治疗后t值P值常规治疗组601.35±0.410.92±0.237.085<0.001鳖甲煎丸组601.33±0.310.65±0.1315.669<0.001 t值0.3017.916P值0.382<0.001

2.3 治疗前后两组患者血清炎症因子的比较 治疗前，两组血清CRP和TNF-α水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2周后，两组血清CRP和TNF-α水平较治疗前均下降(均P<0.05)，且鳖甲煎丸组血清CRP和TNF-α水平均低于常规治疗组(均P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组患者血清炎症因子的比较(x±s)

2.4 两组患者不良反应的比较 在服药期间，两组患者均未出现肌痛、肌溶解等严重不良反应事件。鳖甲煎丸组有1例出现腹泻不适，常规治疗组有1例出现转氨酶轻度升高，两组不良反应发生情况相比，差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)。

3 讨 论

急性缺血性脑卒中是由于脑动脉闭塞导致的脑组织梗死，其伴随着神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞的损伤，是临床最常见的脑血管疾病之一[12]。流行病学调查研究显示，急性缺血性脑卒中患者的发病率呈逐年增加的趋势，且致残率和致死率均较高[13]。现代医学认为急性缺血性脑卒中的发病机制较为复杂，由多个环节参与，包括细胞炎症反应、氧化应激反应、Ca2+失调等[14-15]。中医认为急性缺血性脑卒中是由正气不足、气血衰弱、脉络空虚、风邪外袭、营卫不和所致，其中肝肾阴虚为其根本[16]。鳖甲煎丸出自东汉医家张仲景所著《金匮要略·疟病脉证并治第四》，具有攻补兼施、益气养血、化瘀解毒、软坚散结等功效[17]。本研究结果显示，治疗后鳖甲煎丸组疗效确切者及预后良好者的比例均高于常规治疗组(均P<0.05)，提示在常规治疗的基础上应用鳖甲煎丸能更好地减轻患者脑组织的损害，促进神经功能恢复，有助于改善患者的短期预后。在整个治疗过程中，两组均未出现严重的不良反应，且不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，这表明鳖甲煎丸的副作用小、安全性高。

颈动脉粥样硬化斑块是导致急性缺血性脑卒中发生的重要原因，颈动脉粥样硬化斑块不仅会使血管变窄，减少脑组织的血流量供血，而且，一旦斑块脱落极有可能导致远端动脉栓塞[18-20]。 一项动物模型实验结果显示，鳖甲煎丸可以通过降血脂、抗氧化、保护血管内皮细胞等途径抑制大鼠动脉粥样硬化形成[21]。邢继军等[22]的研究结果也显示，早期使用鳖甲煎丸可减轻IMT、改善动脉血管内径，后期使用鳖甲煎丸可缩小TPA。本研究结果显示，治疗3个月后，两组的TPA和不稳定斑块数目均较治疗前降低，且鳖甲煎丸组的TPA和不稳定斑块数目均低于常规治疗组(均P<0.05)，提示在常规治疗的基础上应用鳖甲煎丸能更有效地抑制颈动脉粥样硬化斑块形成，并能在一定程度上提高颈动脉粥样硬化斑块的稳定性。

动脉粥样硬化是引起急性缺血性脑卒中的主要危险因素，而动脉粥样硬化是由多种炎症因子介导的炎症免疫反应[23-24]，因此抑制炎症反应可能是治疗急性缺血性脑卒中的潜在靶点。CRP是一种广泛分布于体内的非特异性免疫应答组分，研究表明其是脑血管病的独立预测因子[25]。TNF-α是一种由巨噬细胞产生的促炎症因子，其可导致缺血后的血管内皮细胞凋亡[26]。本研究结果显示，治疗2周后，两组血清CRP和TNF-α水平均较治疗前下降，且鳖甲煎丸组血清CRP和TNF-α水平低于常规治疗组(均P<0.05)，提示鳖甲煎丸在急性缺血性脑卒的急性期发挥了有效的抗炎作用。

综上所述，在常规治疗基础上应用鳖甲煎丸可更好地促进急性缺血性脑卒中患者神经功能的恢复和改善短期预后，可更有效地降低急性期血清炎症因子水平，并在一定程度上减轻患者的颈动脉粥样硬化程度。