长春瑞滨在晚期乳腺癌节拍化疗中的研究进展△

黎立喜，马飞

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，北京 100021

在过去10年，乳腺癌的治疗取得了突破性进展，早期乳腺癌的治愈率已得到很大提高，但晚期乳腺癌患者的生存时间和生活质量仍有待进一步提高。化疗作为晚期乳腺癌挽救治疗的主要手段，是目前不良反应较小的内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗无法完全替代的。但传统化疗往往因为不可避免的耐药、免疫应答受损及严重的药物反应导致其长期用药受到限制，如何在传统化疗的基础上优化治疗模式、延缓耐药及减少不良反应是现阶段最大的挑战。

不同于传统化疗采用最大耐受剂量（maximal tolerable dose，MTD）模式，节拍化疗通过低剂量、高频度、短间歇的给药方式，长时间维持药物在较低但有效的浓度范围，同时减少药物的不良反应。节拍化疗具有抗血管生成、免疫调节、减少药物不良反应及延缓耐药等优点[1-2]。越来越多关于节拍化疗治疗乳腺癌的临床试验及亚临床试验正在开展，目前临床试验网站（https://clinicaltrials.gov）上已注册的节拍化疗临床试验多达217项，其中有关乳腺癌治疗的有64项。长春瑞滨口服节拍化疗已在乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等多种晚期肿瘤的治疗中表现出良好的疗效[3-7]。本文对节拍化疗的作用机制及长春瑞滨节拍化疗在晚期乳腺癌中的研究进展作一综述。

1 节拍化疗的作用机制

节拍化疗由最初的抗血管生成、抑制肿瘤生长过渡到多靶向抗肿瘤。长春瑞滨口服制剂作为一种微管蛋白抑制剂，通过干扰细胞有丝分裂过程中微管蛋白的聚集，使细胞周期停止于有丝分裂中期。除了对肿瘤细胞的直接杀伤作用，节拍化疗还具有抗血管生成、免疫调节、增强抗原呈递、促使肿瘤细胞休眠等作用。阐明节拍化疗的作用机制有助于推动节拍化疗在乳腺癌临床实践中的应用。

1.1 抗血管生成

血管内皮生长因子是肿瘤血管生成最强的诱导剂，可为肿瘤细胞提供营养和氧气，促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。肿瘤血管通常由存在于肿瘤周围正常脉管系统中内皮细胞的活化、增殖和迁移引起，该过程称为出芽式肿瘤血管生成。节拍化疗可直接促进肿瘤新生血管内皮细胞生长停滞或凋亡，并持续抑制内皮祖细胞动员，也可以通过诱导抑制血管生成的内源性抑制剂，下调血小板反应蛋白的表达水平，持续抑制肿瘤血管生成[1,8]。在一项体外实验中发现，长春瑞滨在连续24 h和72 h的给药模式下均对人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）的增生具有抑制作用，且呈剂量依赖性，然而重复的10 nmol/L浓度下连续72 h的给药模式较1 μmol/L浓度下连续24 h的给药模式可更有效地抑制HUVEC的增生[9]。以上研究表明长春瑞滨节拍化疗具有抗血管生成作用，且长期的节拍化疗较短期的常规化疗的抗血管生成作用更显著。除了抗血管生成，节拍化疗还可通过促进多种促血管生成基因的表达，促使肿瘤血管的结构和功能正常化，同时通过抑制肿瘤内皮细胞和循环内皮祖细胞诱导肿瘤细胞休眠[10]。

1.2 免疫调节

节拍化疗可以减少肿瘤微环境中免疫抑制细胞的数量，包括调节性T细胞（regulatory cell，Treg）和骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）[11]。免疫抑制细胞对T细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞均具有抑制作用，Treg数量减少可促进T细胞增殖并提高其杀伤活性。相反，Treg数量增加可导致抗肿瘤免疫活性下降，容易导致肿瘤进展，预后往往较差[12]。研究表明，节拍化疗可诱导恶性肿瘤患者Treg、MDSC数量减少[13]。也有研究证实，低剂量的节拍化疗只能暂时降低Treg的数量，但会通过诱导稳定的肿瘤特异性T细胞反应，改善晚期乳腺癌患者的预后[14]。同时，节拍化疗的给药模式还能增强肿瘤相关抗原的呈递作用。

1.3 调节肿瘤干细胞

肿瘤具有时间和空间异质性，肿瘤微环境和肿瘤表型会随着时间和治疗调整而发生变化。肿瘤不仅可以抑制微环境中的免疫细胞，还可以动员肿瘤干细胞。肿瘤干细胞具有自我更新和无限增殖的潜能，在乳腺癌的侵袭、复发和转移中发挥重要作用。已有研究报道，节拍化疗可下调CD133+和CD44+肿瘤干细胞的数量，促进肿瘤细胞进入休眠[15-17]。肿瘤干细胞与肿瘤的化疗耐药相关，耐药性的肿瘤起始细胞占全部细胞的少数，随着敏感的肿瘤细胞被杀灭，缺血缺氧的肿瘤微环境获得改善，耐药的细胞大量增殖，同时失去了竞争性抑制，加速了耐药细胞的生长。这也在一定程度上解释了节拍化疗延缓耐药的机制。

2 节拍化疗的给药模式

化疗不是特异性靶向药物，多作用于细胞周期的某个时相，通过抑制细胞有丝分裂而抑制肿瘤细胞生长。这些药物也会破坏正常快速分裂的细胞，例如骨髓、胃肠黏膜上皮细胞和毛囊细胞。但为了在发生耐药前最大程度地杀灭肿瘤细胞，传统化疗采用化疗药物的MTD。因此，在抑制肿瘤细胞生长的同时，化疗药物往往也会损伤正常的组织细胞，从而产生药物不良反应，甚至部分患者因无法耐受化疗的不良反应而终止化疗。同时，为使骨髓及其他正常组织在下个周期化疗前恢复正常状态，化疗间歇时间往往较长，这容易造成肿瘤细胞重新生长。但是，由于最佳生物有效剂量（optimal biologically effective dose，OBED）通过现有的临床试验方法尚无法确定，而MTD可通过不良反应体现，因此，MTD仍是目前确定药物剂量的最合适的方法。化疗剂量强度与治疗效果明显相关，随意减少化疗药物的剂量会影响疗效，降低疾病缓解率和治愈率。剂量强度不够不仅不能杀灭肿瘤细胞，还会导致肿瘤细胞对化疗药物摄取减少而引起损伤细胞的修复能力增强，甚至产生耐药性突变。节拍化疗剂量的不确定性限制了其在乳腺癌临床实践中的应用。

节拍化疗是一种频繁、低剂量、短间歇给药的化疗模式。节拍化疗采用最小的有效抗肿瘤活性的化疗剂量，起始多采用MTD的1/10～1/3，但这只是粗略的估计值，具体以临床疗效为准。越来越多的证据支持，不应过分强调最大剂量和最密集的给药频次，这种给药方式不意味着疗效和预后最好。晚期或转移性乳腺癌基本没有治愈的机会，临床试验研究终点设为临床获益率（clinical benefit rate，CBR）优于客观缓解率（objective response rate，ORR），对于晚期肿瘤患者，应该强调的是延长带瘤生存期和改善生活质量[18]。持续MTD化疗模式的预后通常劣于节拍化疗及起始MTD稳定后改为小剂量维持治疗。

3 长春瑞滨在晚期乳腺癌中的应用

节拍化疗常用的药物包括卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺、甲氨蝶呤等。长春瑞滨具有节拍化疗药物的特性，可以抗血管生成、抑制内皮祖细胞、进行免疫调节和抑制缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α途径，对实体瘤具有较强的抗肿瘤活性，是乳腺癌节拍化疗常用的药物之一。

3.1 单药化疗

长春瑞滨口服制剂的出现不仅维持了原有长春瑞滨静脉用药的疗效，还减少了不良反应，增加了患者的耐受性。长春瑞滨节拍化疗第1次用于晚期乳腺癌是在2010年的一项晚期乳腺癌一线治疗的临床试验中，每周70 mg/m2剂量，每周一、三、五进行单药化疗，34例老年患者的ORR为38%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为7.7个月，中位总生存期（overall survival，OS）为15.9个月。仅有的3级不良反应是中性粒细胞减少（6%）和手足综合征（15%）。这也首次证明了长春瑞滨节拍化疗是耐受性良好且可行的化疗方案[19]。后续开展的针对老年晚期乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验中，长春瑞滨单药30 mg隔天给药，疾病控制率（disease control rate，DCR）达87.4%，无3级或4级不良反应，再次证实长春瑞滨的有效性及安全性[20]。

3.2 联合化疗

越来越多长春瑞滨联合其他口服化疗药物节拍化疗的临床试验相继开展。VICTOR-1研究分析了口服长春瑞滨和卡培他滨节拍化疗治疗局部晚期或转移性乳腺癌的临床疗效，结果显示，患者的CBR为58.1%，3级和4级不良反应发生率为5.9%，疗效及安全性均体现出优势；≥70岁老年患者的ORR为33%，中位PFS为10.5个月，在疗效无统计学差异的前提下耐受性优于标准治疗方案[5,21]。VICTOR-2研究结果显示，口服长春瑞滨联合环磷酰胺一线及一线以上治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性乳腺癌的CBR分别为45.7%和51.1%[22]。长春瑞滨、卡培他滨和环磷酰胺联合治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果显示，一线及一线以上治疗患者的CBR分别为81%和74%，疾病进展时间（time to progression，TTP）分别为25.1个月和11.2个月，治疗耐受性良好，未发生4级不良反应[4]。

节拍化疗治疗晚期乳腺癌的真实世界数据显示，在一线治疗中，含长春瑞滨的治疗方案具有最高的ORR和CBR（单药化疗的ORR和CBR分别为44%和88%；联合化疗的ORR和CBR分别为36.7%和82.4%）。同时，在长春瑞滨联合治疗方案和卡培他滨单药治疗方案中观察到最长的中位PFS[23]。

3.3 联合内分泌治疗

节拍化疗还可联合内分泌治疗用于晚期乳腺癌的治疗[24-26]，但长春瑞滨联合内分泌治疗在晚期乳腺癌中的研究仍较少。VICTORIANE研究来曲唑或阿那曲唑联合或不联合长春瑞滨一线治疗雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验正在开展。节拍化疗联合内分泌治疗有望进一步减少治疗相关不良反应，提高患者的生活质量。期待更多的阳性结果支持节拍化疗用于ER阳性晚期乳腺癌的治疗。

3.4 联合靶向治疗

口服长春瑞滨与曲妥珠单抗一线治疗转移或局部晚期HER2阳性乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，ORR为56%，CBR为88%，患者对治疗的耐受性良好，主要的3～4级血液学毒性为中性粒细胞减少（46%）[27]。31例患者入组拉帕替尼联合口服长春瑞滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果显示，中位PFS为5.6个月，6例（19.4%）患者达到部分缓解（partial response，PR），CBR 为38.7%。口服长春瑞滨较静脉注射长春瑞滨可显著降低3～4级血液学毒性，再次证实口服长春瑞滨联合靶向治疗对晚期乳腺癌具有较好的疗效和安全性[28-29]。长春瑞滨还可联合抗血管治疗，长春瑞滨联合贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌的耐受性良好，但是由于疗效较差，该试验提前终止[30]。有研究指出，长春瑞滨、卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗淋巴管扩散至胸壁的复发乳腺癌的疗效与肿瘤抗血管生成治疗反应相关基因以及循环内皮细胞和循环内皮祖细胞计数有关[31]。

3.5 正在进行中的临床试验

目前有许多正在进行的有关长春瑞滨节拍化疗治疗晚期乳腺癌的临床试验，包括节拍口服长春瑞滨联合卡培他滨一线治疗三阴性乳腺癌（VICTOR-3）、每周节拍口服长春瑞滨联合环磷酰胺和卡培他滨对比紫杉醇一线治疗ER阳性和HER2阴性的晚期乳腺癌（METEORA）、节拍口服长春瑞滨维持治疗对比最佳支持治疗用于激素受体阳性晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验（MAVERICK）。但是尚缺少其联合免疫治疗用于晚期乳腺癌的研究，白蛋白结合型紫杉醇联合阿替利珠单抗用于晚期三阴性乳腺癌的治疗已被证实可延长患者的PFS[32]。期待口服长春瑞滨节拍化疗联合免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌中也能取得很好的疗效。

4 小结与展望

作为一种新的化疗方式，节拍化疗的疗效也受到了质疑。化疗的疗效具有剂量依赖性，节拍化疗减少了化疗药物的剂量，同时疗效也会降低，节拍化疗能够克服部分传统化疗引起的耐药抗性，但是会产生具有独特作用机制的耐药[33]。节拍化疗的给药剂量降低了，但是随着节拍化疗不良反应减少、安全性提高和耐药延缓，可以长期给药，部分药物采用节拍化疗方式给药的累积剂量甚至超过传统化疗方式给药的剂量。节拍化疗需要频繁、短间歇给药，而传统化疗只需每周期给药1次，一般14天或21天为1个周期，相对于传统化疗，节拍化疗需要耗费更多时间，患者容易漏服药物，特别是每天需要多次服用的口服药。

长春瑞滨无论是单药还是联合其他药物治疗的疗效及安全性在多个临床试验中均得到了验证，但是节拍化疗的剂量和给药频次目前尚无统一标准，需要进一步探索。晚期乳腺癌作为“慢性病”治疗的理念已在临床工作中达成共识，在延长患者生存时间的同时，也要关注以患者为中心的全方位、跨学科的健康管理。节拍化疗的不良反应较轻，可延缓耐药时间，更加适用于晚期乳腺癌“慢病周期”的长期治疗，期待更多的长春瑞滨节拍化疗联合方案用于晚期乳腺癌，在改善晚期乳腺癌预后的前提下，进一步减少不良反应的发生，提高患者的生活质量。