胰岛素在生长激素缺乏症患儿治疗前后的变化及意义

张 蔷 崔海静 柏 璐 刘丽君

生长激素缺乏症（GHD）是儿童最常见的内分泌疾病之一，是指下丘脑-垂体前叶功能障碍造成的生长激素（GH）分泌不足引起的生长发育障碍，患儿身材矮小，在相似环境下身高低于正常同年龄、同性别、同种族人群身高2个标准差或第3百分位数以下[1]。重组人生长激素（rhGH）治疗GHD已有30余年的历史，其促进儿童生长、改善终身高的作用是肯定的。但是rhGH在促进身高增长的同时，也影响了患儿的糖代谢[2]。长期注射可致血糖上升，葡萄糖利用降低，导致胰岛素分泌增多，胰岛素敏感性减低[3]，有增加糖尿病发生的危险[4]。但也有报道显示不增加糖尿病发生的危险[5]。有研究显示：生长激素对胰岛素信号的作用，短期生长激素作用时可产生正向激活作用；随着生长激素作用时间延长，其效应逐渐变为抑制作用。我们对我院2015年7月-2016年10月接受rhGH治疗的31例GHD患儿进行随访，观察血糖、糖化血红蛋白和胰岛素的变化，对rhGH影响的糖代谢的有关因素进行研究，探讨胰岛素是否能作为监测血糖早期改变的指标，为rhGH的临床更合理有效的应用提供有用的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院确诊31例GHD患儿，男22例，女9例；年龄5～12岁，均未性发育（TannerⅠ期）。身高低于同年龄、同性别平均值2个标准差以下，经过询问病史、详细体格检查和检查排除了其他内分泌、营养、骨代谢、染色体和心理疾病等其他原因引起的矮小，采取精氨酸（0.5 g/kg）和左旋多巴（0.01 g/kg）两项刺激试验确诊为GHD（生长激素峰值小于10 ng/mL）。

1.2 方法 ①治疗和随访：31例GHD接受国产rhGH(长春金赛药业有限责任公司)治疗。所有患儿治疗前和治疗后3个月及6个月监测血糖、糖化血红蛋白、胰岛素。②检测方法：空腹胰岛素检测为电化学发光法，糖化血红蛋白为高效液相色谱法，血糖是氧化酶法。

1.3 统计学方法 所有资料采取SPSS20.0统计软件分析。连续性正态分布的计量资料采用x ±s表示。治疗前后比较采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后胰岛素水平比较 31例GHD患儿治疗后3个月及6个月胰岛素水平较治疗前升高，差异有统计学意义。治疗后3个月和6个月胰岛素水平间无明显变化。见表1。

表1 GHD患儿治疗前和治疗3个月及6个月后胰岛素水平比较结果（x±s）

2.2 治疗前后血糖水平比较 31例GHD患儿治疗前、治疗后3个月及6个月后血糖水平无明显变化，差异无统计学意义。见表1。

2.3 治疗前后糖化血红蛋白水平比较 31例GHD患儿治疗前、治疗后3个月及6个月后糖化血红蛋白水平无明显变化，差异无统计学意义。见表1。

3 讨 论

目前，rhGH替代治疗已成为GHD首选的治疗，广泛的应用于临床。rhGH是体内已有的内源性激素，但不包含垂体分泌GH中的其他片段，目前应用的rhGH剂量接近生理剂量，但用药方式为非脉冲性，临床观察，极少数GHD患儿在治疗期间发生血糖异常。rhGH对糖代谢及胰岛素（INS）敏感性的影响越来越受到重视，但尚无定论。

GH激发肝糖原异生酶，同时降低INS对肝葡萄糖输出的抑制作用；GH减少糖利用，降低INS在肌肉对葡萄糖吸收的促进作用[5]。应用GH后，INS对肌肉葡萄糖的作用下降约50%；GH维持细胞膜葡萄糖转运系统正常功能有重要的调节作用，葡萄糖在正常情况下不能进入细胞，经与细胞膜上葡萄糖载体结合后，才能吸收进入细胞。目前有5种葡萄糖载体，分别承担体内不同部位糖吸收的功能。应用GH后，葡萄糖载体-1蛋白含量及其mRNA表达水平明显下降，显示GH可抑制葡萄糖载体-1蛋白合成影响葡萄糖转运；GH还可诱导脂肪细胞膜表面产生一种葡萄糖转运限制因子，使脂肪组织非酯化脂肪酸动员增加，血循环中脂肪酸浓度增加使某些组织糖摄入及氧化受抑制；另外，GH还可通过抑制INS诱导磷酸酶C活性直接对抗INS对葡萄糖代谢促进作用[6]。此外，动物实验表明，肝内INS受体数量减少和受体损害，亦是GH诱导糖代谢受损的原因[7]。

一项美国国立合作生长研究报告指出，1985年-1999年期间接受GH治疗进入研究的33161例中，共有2632件不良时间报告中，68件是关于糖尿病和高血糖的[8]。研究显示，接受GH治疗与不治疗者1型糖尿病的发生率差异无统计学意义；但是2型糖尿病的发生率前者比后者高了6倍。停止GH治疗后2型糖尿病无恢复。因此对应用GH治疗的患儿监测血糖的变化及其重要。

本研究显示胰岛素在rhGH治疗后3个月及6个月比治疗前明显升高（F=6.168，P＜0.05），治疗后3个月、6个月之间无显著性变化。血糖和糖化血红蛋白在治疗前、治疗后3个月、6个月差异均无统计学意义。胰岛素在治疗后3个月、6个月比治疗前明显升高。提示胰岛素的增高早于血糖的升高。但是有文献报道在动物水平和细胞水平GH对胰岛素信号的效应随作用时间的变化而不同，短期刺激可增加胰岛素信号的敏感性，而作用时间的延长，逐渐变化为对胰岛素的抑制效应[9]。

本研究只是观察了GH治疗6个月患儿空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素的变化。如果想进一步观察在人体中GH对胰岛素信号的效应随作用时间的变化的不同。观察胰岛素的增高是否早于血糖的增高。需要观察应用GH更长时间的空腹血糖、胰岛素的变化。

综上所述，糖化血红蛋白是人体中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物，糖化血红蛋白的生成是不可逆反应，与血糖的浓度成正比，不受血糖、运动以及饮食变化的影响，能准确反应大约4周前后的血糖水平，是监测血糖的可靠指标。本实验显示血糖和糖化血红蛋白在rhGH治疗前、治疗后3个月、6个月差异均无统计学意义。说明rhGH的应用在短期糖代谢方面还是比较安全的。