抗谷氨酸脱羧酶(GAD65)抗体相关脑炎1例报告并文献复习

徐 雯，苗 晶，张永方，白 晶，宋晓南

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)[1]泛指一大类由于免疫系统对中枢神经系统抗原产生抗原抗体反应而导致的疾病，以急性或亚急性发病的认知障碍、精神症状及癫痫发作等为主要临床特点。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎被发现以来[2]，陆续发现了抗神经元细胞表面或突触蛋白的自身抗体，目前以抗NMDAR脑炎最常见，约占AE的80%，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体相关脑炎与抗γ-氨基丁酸B型受体(GABABR)抗体相关脑炎，关于抗谷氨酸脱羧酶(GAD65)抗体相关脑炎报道的较少，现就我科收治的1例抗GAD65抗体相关脑炎报道如下。

1 临床资料

患者，男，18岁，大学生。主诉发热7 d，发作性抽搐9 h。该患于入院前7 d无明显诱因出现发热，体温最高达38.0 ℃，9 h前突然出现抽搐发作，表现为双眼上翻，双上肢屈曲，双下肢伸直抖动，意识不清，伴口吐白沫、尿失禁，持续约1～2 min自行缓解，共发作10余次，发作间期意识不清。病程中有胡言乱语。既往：体健，否认近期疫苗接种史。入院查体：血压105/60 mmHg，心率103次/分，意识模糊，双侧瞳孔等大同圆，直径约3.0 mm，直、间接对光反射灵敏，双眼各个方向活动自如，概测四肢肌力5级，四肢肌张力正常，腱反射对称引出，双侧病理征未引出，脑膜刺激征可疑阳性。辅助检查：血常规：白细胞15.33×109/L，中性粒细胞百分比0.79；离子：钠132.7 mmol/L，氯97.1 mmol/L，钙1.97 mmol/L；甲状腺功能测定：甲状腺球蛋白抗体(A-TG)890.00 IU/ml，抗甲状腺过氧化物酶抗体(A-TPO)157.80 IU/ml。腰穿脑脊液无色透明，压力300 mmH2O，白细胞22×106/L，红细胞100×106/L，多核比例0.01，单核比例0.99；GAD65-Ab(脑脊液):1∶1阳性，GAD65-Ab(血清)1∶32阳性，余脑脊液生化、病原学检测指标均未见异常。磁共振头部平扫(MRI)及弥散成像(DWI)(发病当天)未见异常(见图1)。血脂、空腹血糖、同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12、外科综合、血气分析、副肿瘤及其他边缘叶抗体均未见明显异常。脑电图：背景脑电低幅混合，额区偶见尖慢波。考虑抗GAD65抗体相关脑炎，曾先后给予抗病毒及丙种球蛋白治疗后，患者症状缓解，可以正常交流，但患者出现间断性眩晕，查体新增体征：双眼水平眼震，双侧指鼻试验、快速轮替试验及跟膝胫试验稳准，闭目难立征阳性，走直线不能。复查头部MRI(发病半月余)可见双侧岛叶异常信号(见图2)，脑电图(发病半月)：双侧额区及右侧颞区尖波、尖慢波发放。肺部多排CT平扫加二期增强：胸腺区稍高密度影，待除外胸腺退化不全。

图1 患者磁共振头部平扫(发病当天)：未见异常

图2 患者磁共振头部平扫(发病半月)：双侧岛叶异常信号，在FLAIR序列(图A),T2序列(图B)高信号，T1序列(图C)低信号

2 讨 论

AE泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，目前已知的AE抗体大致分为两类：一类是细胞表面抗原抗体，包括电压门控性钾通道(VGKC)、NMDAR、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)、LGI1等，这类抗体多通过体液免疫机制引起相对可逆的神经元功能障碍，免疫治疗效果好；另一类是细胞内抗原抗体，包括Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2/CRMP5、两性蛋白、GAD等，这类抗体多与肿瘤相关，其致病机制与细胞毒性T细胞机制相关[3,4]。

GAD为合成抑制性神经递质GABA的限速酶，其有两种亚型，分别为GAD65及GAD67，主要表达于神经系统的GABA能神经元及胰岛细胞。GDA65主要表达在GABA能神经元突触表面，促使神经末梢快速合成及释放GABA；GAD67则表达于GABA能神经元胞浆，使细胞持续不断合成GABA[5]。而GAD65抗体可导致神经系统抑制性神经递质GABA的合成不足，进而可能出现一系列临床表现。抗GAD65抗体相关脑炎临床可表现为癫痫[6]、精神行为异常[7]、认知障碍[8]，其中癫痫多为顽固性癫痫，Mitoma等发现62例GAD65抗体阳性的患者，可出现如共济失调、脑干受累症状、不自主运动、脊髓病等，可能与GAD65抗体作用于不同神经系统部位相关[9]，与我们报道的一致。值得注意的是，这类疾病患者多合并自身免疫疾病，如1型糖尿病、甲状腺炎等，提示该类疾病可能由自身免疫反应机制介导。

该患者为青年男性，急性起病，以癫痫、精神异常为主要临床表现，后期逐渐出现共济失调及眼球运动障碍。头部MRI平扫可见双侧岛叶受累，脑电图可见额颞区尖波及尖慢波发放，血清及脑脊液可见GAD65 抗体阳性表达，符合抗GAD65抗体相关脑炎诊断，给予免疫调节剂后病情缓解。

该类疾病诊断主要依赖于血清及脑脊液相关抗体的检测，但该抗体阳性检出率极低。Sabrina从2500名疑似神经系统自身免疫性疾病患者中提取脑脊液样本进行GAD抗体检测，阳性率为0.28%[10]。此外，该类疾病头部MRI可见边缘系统异常信号，以T2加权像及FLAIR加权像明显，但发病初期多不明显，有文献报道，早期可通过PET-CT敏感的检测到颞叶内侧异常代谢区。脑电图检测发现单侧或双侧额颞区弥漫性慢波及尖慢波对诊断具有一定提示意义。

抗GAD65抗体相关脑炎为自身免疫性脑炎的一种，治疗主要包括一线免疫调节治疗(激素、丙种球蛋白、血浆置换)及二线免疫抑制治疗(环磷酰胺、利妥昔单抗等)[11]，该例患者应用丙种球蛋白治疗后，症状虽缓解，但出现共济失调及眼球运动障碍，其远期预后还需进一步观察。

综上，临床中对于急性起病的癫痫发作，精神异常，特别是伴发共济失调症状时，需要同时检测血清和脑脊液的GAD65 抗体。