遗传性易栓症引起颅内静脉窦血栓1例报告

吕媛芝,李春荣，乔丽帆，刘 珊，刘亢丁

颅内静脉窦血栓(cerebral venous and sinus thrombosis，CVST)是脑血管疾病中的一种特殊类型，病因复杂，具有较高的致死率和致残率。易栓症(thrombophilia)是形成颅内静脉窦血栓的重要原因之一，分为遗传性和获得性两种类型[1]，现将1例遗传性易栓症导致颅内静脉窦血栓病例报道如下。

1 病例报告

女，22岁，因“头痛7 d伴恶心呕吐1 d”就诊于我院。入院7 d前感冒后出现头痛，具体表现为右侧颞顶部间断跳痛，未在意，1 d前因情绪激动出现头痛加重伴恶心呕吐，非喷射性呕吐，为胃内容物，伴有双下肢活动不灵，具体表现为行走不能，同时伴有发热，最高达38.5 ℃，无肢体抽搐，无意识障碍，既往：2014年孕期于我院诊断为颅内静脉窦血栓后引产，遗留右侧肢体活动不灵，否认心脏病史，否认近期口服避孕药，否认家族遗传病史。入院查体：神清语明，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，直间接对光反射灵敏，双眼向各个方向运动充分，无眼震，双侧额纹、鼻唇沟对称等深，伸舌居中。双上肢肌力5-级，双下肢肌力3级，四肢肌张力正常，左侧Babinski征阳性，双侧Chaddock征阳性，颈强三横指，克氏征阴性，余查体不配合。辅助检查：血常规：白细胞红细胞体积68.5fL(82～100 fL)平均红细胞血红蛋白细胞量21 pg(27～34 pg),血小板335×109/L(125～350×109/L)，铁：3.8 μmol/L(9.0～27.0 μmol/L)，总铁结合力：89.0 μmol/L(50.0～70.0 μmol/L)肾功：尿素2.46 mmol/L(3.2～7.0 mmol/L),肌酐：39.8 μmol/L(44～115 μmol/L),尿酸:121 μmol/L(210～430 μmol/L)，血沉:44 mm/1 h(0～20 mm/1 h),超敏C反应蛋白:34.40 mg/L(0～3.5 mg/L),D-二聚体:629 μg/L(0～232 μg/L)，血浆蛋白S (PS)：39.6%(60%～130%)，血浆蛋白(PC)：(70～140%)，抗凝血酶(AT)活性测定:101%(80%～120%)，外科综合、同型半胱氨酸、凝血常规、肿瘤标记物、垂体5项、雌激素6项、抗心磷脂抗体、未见明显异常。头部CT示右侧额颞顶部异常密度影伴出血(见图1A)，视神经鞘评估示视神经鞘增宽,头部MRI示右侧额颞顶叶异常信号影伴出血，考虑静脉窦血栓所致,右侧额颞顶叶部分脑沟内异常信号，待除外渗血(见图1B～D),磁共振脑血管成像(MRV)示右侧横窦、乙状窦显影浅淡、官腔不均匀变窄(见图1E、F)。基因检测结果示：该患SERPINC1基因发生c880C>T(编码区第880号核苷酸由C变为T)的杂合核苷酸变异，该变异导致第294号氨基酸由Arg变为Cys(p.Arg294Cys)，为错义变异，SERPINC1基因是由于抗凝血酶Ⅲ缺乏导致的易栓症的致病基因，为常染色体显性或隐性遗传方式，在受检者F5基因发现c.6443T>C(编码区第6443号核苷酸由T变为C)的杂合核苷酸变异，该变异导致第2148号氨基酸由Met变为Thr(p.Met2148Thr)，为错义变异。F5基因是凝血因子V缺乏症的致病基因，为常染色体隐性遗传方式；也是抗活化蛋白C而导致的血栓形成的致病基因，为常染色体显性遗传方式(见表1、表2)。综合患者病史、查体及辅助检查，颅内静脉窦血栓、遗传性易栓症诊断明确。给予低分子肝素抗凝治疗，后给予华法林与肝素重叠治疗5 d后改成单用华法林，起始剂量为3 mg,定期复查国际标准化比率(INR)，控制INR在2～3之间。6个月后随访，该患INR为2.6，复查抗凝血酶活性为62%。再一次证实诊断成立。

表1 F5 基因变异

表2 SERPINC1基因变异

图1 A为CT相，可见右侧额颞顶叶可见梗死伴出血;B～D分别为MRI的T1、T2、T2flair相，可见梗死伴渗血;E、F为MRV相，可见上矢状窦、乙状窦显影浅淡

2 讨 论

易栓症是指因抗凝血因子、凝血因子、纤溶蛋白缺陷或代谢障碍所致极易发生各种血栓栓塞的多种疾病的总称，而不是单一的疾病，分为获得性和遗传性易栓症，获得性易栓症是由于存在获得性危险因素，如手术创伤、制动、口服避孕药、恶性肿瘤等，所引起凝血因子、抗凝蛋白、纤溶蛋白的后天性异常，导致血栓形成[2]。遗传性易栓症是由于患者的基因缺陷导致相应蛋白减少和(或)质量异常所致，主要为有PC 缺陷症、蛋白PS缺陷,本例既往妊娠期间颅内静脉窦栓病史，而此次发病无获得性因素，考虑反复发作，建议患者行基因检测，结果示先证者SERPINC1基因以及F5基因发生错义突变，其母亲和弟弟均携带与先证者相同致病基因。

SERPINC1基因是由于抗凝血酶Ⅲ缺乏导致的易栓症的致病基因，为错义变异。该变异的致病性已经有文献报道，与深静脉血栓形成有关[3]，研究表明，静脉血栓形成由较明显的遗传因素控制，其中，遗传性抗凝血酶缺乏症是引起血栓形成的重要遗传因素之一，1965年，Egeberg首次报道了因遗传性抗凝血酶缺乏症导致的家族性静脉血栓形成的病例[4]。抗凝血酶Ⅲ是凝血酶、FXa的主要抑制物，同时对其他丝氨酸蛋白酶如FⅠXa、FXⅠa和FⅫa等凝血因子以及纤溶酶、胰蛋白酶和激肽释放酶等的活性也有抑制作用。遗传性 AT 缺陷症可分为两型：Ⅰ型，是由于 AT 合成障碍，表现为 AT 含量的减少和 AT 活性的降低；Ⅱ型，是由于 AT 结构的异常，仅表现为 AT 活性的降低。我院检验科只能检测凝血酶活性，虽然患者外周血抗凝血酶Ⅲ活性正常，但是在患者已使用肝素的情况下所检验，肝素可以增加抗凝血酶Ⅲ的活性和量，遗传性AT缺乏症的最终确诊还需依赖于分子诊断，尽管AT活性正常，若经过生物信息学工具监测患者携带有危害的致病基因，也归为AT缺乏症之列[5]，6 m后对患者随访，复查抗凝血酶活性为62%，总之，遗传性易栓症诊断成立。

F5基因是凝血因子Ⅴ缺乏症的致病基因，为常染色体隐性遗传方式；也是抗活化蛋白C导致血栓形成的致病基因，为常染色体显性遗传方式。考虑患者基因变异类型为杂合子,推测F5基因变异导致活化蛋白C抵抗，抗活化蛋白C症(APC-R),主要是由于凝血因子FⅤ对活化的蛋白C降解作用不敏感,故血浆中FⅤa水平升高,容易形成血栓。最常见的APC-R基因缺陷为FⅤ Leiden,占所有APC-R的90%[6]。FⅤ Leiden指第1691 位的点突变(G→A),导致蛋白分子第506位的精氨酸被谷氨酰胺取代[7]，而本患F5基因变异导致第2148号氨基酸由Met变为Thr,尚未报道。

对于反复发作的年轻患者，尤其家族中多人出现血栓倾向，我们应该进行进一步的基因检测，以确定血栓形成的原因，选择最合适的治疗方法，并决定是否需要长期预防来预防血栓复发[8，9]。对于遗传性易栓症且曾发生过血栓栓塞者需予预防性抗凝治疗,控制INR在2～3之间[10]，有两次或多次静脉血栓疾病的患者可长期用抗凝剂预防血栓的发生，最优治疗的持续时间取决于平衡复发的风险，大出血的风险以及成本和不便抗凝。综合本例患者的病史及辅助检查结果，给予低分子肝素抗凝治疗，后给予华法林与肝素重叠治疗5 d后改成单用华法林，起始剂量为3 mg,定期复查国际标准化比率(INR)，控制INR在2～3之间。根据结果动态调整华法林用量。

中国的易栓症患者最常见的遗传性危险因素是生理性先天性抗凝蛋白缺陷，包括PC、PS 和AT 等，活化蛋白C 抵抗症是西方人群最为常见的遗传性易栓因素，而其在中国人群罕有报道。本例患者患者F5基因和SERPINC1基因均发生变异，实属罕见。国内医师对易栓症,尤其是对获得性易栓症的认识存在不足,通过报道该病例，提高对易栓症的认识。