Child-Pugh C级患者伏立康唑血药浓度监测结果分析

赵庆国，任秋霞，杜春辉，王艳红（.中国人民解放军30医院药学部，北京 00039；.山东大学附属山东省肿瘤医院药学部，山东 济南 507）

伏立康唑是一种新型合成的三唑类抗真菌药物，抗菌谱广，抗菌效力强，是治疗侵袭性真菌感染的首选药物。伏立康唑主要通过肝脏CYP450同工酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，CYP2C19的基因多态性及药物代谢的特征是伏立康唑个体差异的主要原因[1-2]。

血药浓度监测是实现伏立康唑个体化给药的重要手段，也是提高伏立康唑临床疗效和降低其不良反应发生率的重要保证。近年来，伏立康唑血药浓度监测的必要性已得到确认[3]。临床上对伏立康唑血药浓度的监测也越来越重视，HPLC-UV、GC-MS、UPLCMS等各种方法被开发以监测伏立康唑血药浓度[4-7]。然而，目前尚无Child-Pugh评分C级的患者应用伏立康唑的用药研究，同时根据血药浓度监测结果调整伏立康唑给药方案的研究也甚少。本研究从应用伏立康唑并进行血药浓度监测的患者中筛选出117例严重肝功能不全的患者，探讨Child-Pugh C级患者用药及根据血药浓度监测进行伏立康唑剂量调整的经验，旨为临床肝损伤严重、Child-Pugh C级患者提供合理使用伏立康唑的必要依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

收集整理我院2014年7月- 2018年1月使用伏立康唑并进行血药浓度监测的患者，查阅病历记录基本资料及药物应用情况。排除Child-Pugh评分未达C级以及使用伏立康唑未达稳态或采血期间有血液净化的患者。为获得稳态谷浓度结果，本实验所有患者的采血时间均在接受静注或口服伏立康唑负荷剂量，维持剂量2次或大于2次之后。所有患者均为签署了知情同意书的住院患者。伏立康唑剂型分为注射剂和片剂两种，未区分不同商品名称。

1.2 方法

1.2.1 血药浓度测定方法 采用Agilent 1290超高效液相色谱仪进行测定，色谱柱为Zorbax SB-C18柱（2.1 mm×100 mm，1.8 μm），流动相为乙腈-0.05%三氟乙酸水溶液（40∶60，v/v），流速0.2 mL·min-1，柱温30 ℃，检测波长256 nm[8]。

1.2.2 统计分析方法 采用SPSS统计软件进行分析，计量资料以（均数±标准差）表示，计量资料两组间比较采用t检验，以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本资料

本研究共纳入患者117例，其中男性95例（81.2%），女性22例（18.8%）；平均年龄50.9岁，44岁以下青年患者37例（31.6%），45 ～ 59岁中年患者47例（40.2%），60岁以上老年患者33例（28.2%）。117例患者中大部分来自于我院急诊重症监护室，另外还包括肝衰科、移植科以及感染科等其他科室。患者均为肝硬化患者且Child-Pugh评分为C级，包括乙型肝炎肝硬化，丙型肝炎肝硬化，胆汁淤积性肝硬化，酒精性肝硬化，药物性肝硬化等。

2.2 血药浓度分布情况

本研究分析的117例患者所测血药浓度均为稳态谷浓度值。根据文献报道[9]的有效浓度范围（1.0 ～5.5 μg·mL-1）及给予的维持剂量进行分析，浓度分布情况详见表1。

表1 伏立康唑血药浓度分布情况Tab 1 Distribution of voriconazole plasma concentrations

117例患者中应用维持剂量200 mg，q 12 h的22例，此给药方案高于推荐浓度上限占比50%；维持剂量100 mg，q 12 h的82例，高于推荐浓度上限的占比36.58%。维持剂量200 mg，qd和100 mg，qd的给药方案较少仅13例，其中有2例略高于推荐浓度上限。由图1可知，维持剂量为200 mg，q 12 h的患者伏立康唑血药浓度往往严重偏高，维持剂量100 mg，q 12 h则具有更高的安全性。但同时需要注意的是对于严重肝功能不全的患者而言，维持剂量100 mg，q 12 h虽然大部分患者在推荐浓度范围内（62.20%），但仍有37.80%的患者血药浓度未在推荐浓度范围内，需要及时监测血药浓度进行给药方案调整，以减少不良反应发生率，确保药物的安全性及有效性。

图1 不同维持剂量患者伏立康唑血药浓度分布情况A - 200 mg，q 12 h；B - 100 mg，q 12 h；C - 200 mg，qd；D - 100 mg，qdFig 1 Distribution of voriconazole plasma concentration in patients with different maintenance doses A - 200 mg，q 12 h; B - 100 mg，q 12 h; C - 200 mg，qd; D - 100 mg，qd

2.3 性别

本次纳入的病例中男性95例，血药浓度平均值为（5.13±0.03）μg·mL-1；女性22例，女性组血药浓度平均值为（4.60±0.09）μg·mL-1，将男性组血药浓度结果与女性组血药浓度结果分析比较发现无统计学意义（P= 0.35）。

2.4 年龄

将患者按年龄分为青年组、中年组和老年组，并进行血药浓度结果比较分析（见表2）。将青年组、中年组和老年组伏立康唑血药浓度平均值进行两两比较发现，各组之间无统计学意义（P＞ 0.05）。

表2 不同年龄组血药浓度比较Tab 2 Comparison of plasma concentrations between different age groups

2.5 体质量

117例患者按体质量分为40 ～ 60 kg组、60 ～ 80 kg组、80 ～ 100 kg组，各组伏立康唑稳态血药谷浓度测定结果见表3。结果显示随着体质量增加，伏立康唑血药浓度呈下降趋势，与孟冬梅等[10]研究结果相一致。将40 ～ 60 kg、60 ～ 80 kg及80 ～ 100 kg组血药浓度结果进行两两比较，结果表明60 ～ 80 kg组与80 ～100 kg组有统计学差异（P= 0.04）。

表3 不同体质量组血药浓度比较Tab 3 Comparison of plasma concentrations between different body weight groups

2.6 给药途径

纳入的患者中65例为静脉给药（55.6%）；52例为口服给药（44.4%）。将口服组与静脉组血药浓度比较分析发现，静脉组伏立康唑谷浓度平均值为（5.05±0.03）μg·mL-1，口服组伏立康唑谷浓度平均值为（5.00±0.05）μg·mL，两组比较无统计学意义（P= 0.90）。

2.7 合并用药

伏立康唑不仅是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物也是其抑制剂，而体内多数药物由这几种酶代谢，因此伏立康唑与很多药物存在潜在的相互作用，包括利福平、苯妥英、卡马西平、大环内酯类及质子泵抑制剂等。本研究纳入的117例患者中除了质子泵抑制剂，未使用其他与伏立康唑具有潜在相互作用的药物。117例患者使用伏立康唑的同时使用质子泵抑制剂的90例，伏立康唑平均血药浓度为（5.69±0.04）μg·mL-1，其中使用兰索拉唑的70例，奥美拉唑10例，雷贝拉唑6例，泮托拉唑4例；未使用质子泵抑制剂的27例，伏立康唑平均血药浓度为（4.53±0.08）μg·mL-1。对同时使用质子泵抑制剂和未使用质子泵抑制剂的两组进行分析，结果显示两组比较具有统计学意义（P= 0.04）。

3 讨论

对于肝损伤严重、Child-Pugh评分C级的患者，此类患者按常规剂量给药很容易造成患者体内药物蓄积，导致伏立康唑发生谷浓度高于推荐血药浓度上限，不良反应发生的风险增大。目前尚未有此类患者应用伏立康唑安全性及有效性的相关研究数据，因此根据血药浓度监测结果调整伏立康唑的给药剂量，总结对于肝损伤严重、Child-Pugh C级患者伏立康唑的用药经验尤为重要。

此类患者应考虑参照伏立康唑说明书中中度肝硬化患者（Child-Pugh B）的给药方案（负荷剂量不变维持剂量减半），给予比Child-Pugh B级患者更低的维持剂量。对合并使用质子泵抑制剂的患者应密切监测其血药浓度，避免因药物相互作用而导致的伏立康唑血药浓度过高。同时，由于个体差异在利用伏立康唑血药浓度监测调整给药方案过程中，不能盲目参照安全浓度范围，必须结合临床患者实际情况制定合理的治疗方案，必要时应考虑停药或换药治疗。

本研究纳入的均为肝功能严重损害的患者，研究结果为该类患者伏立康唑的应用及用药调整提供了临床依据。不足之处是本研究仅参考了该类患者的稳态谷浓度值并没有完整的药代动力学数据，且研究病例只有本院患者数据具有一定的局限性。