临床药师对肺部感染伴房颤患者的用药安全性监护

刘慧敏，郑 芳，李 鹏，陈富超，李 聪，李志浩，李春雷（湖北医药学院附属东风医院药学部，湖北 十堰 442008）

随着科技进步和社会发展，药物的种类越来越丰富，极大满足了患者的治疗需求。然而，药品安全性是一直以来不容忽视的问题，药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）便是药品安全性问题的重中之重。统计结果显示，全球住院患者中ADR的发生率高达10% ～ 20%，而我国每年由ADR造成死亡的患者高达24万例[1-2]。不良反应的鉴别、处理和预防事关患者的治疗结局和医院的医疗质量安全。伴有房颤、高血压等慢性病的老年肺部感染患者用药复杂，如何从品类繁多的治疗药物中挑选疗效好、安全性高的药物，如何应对和正确处理ADR对治疗团队提出了更高的要求，临床药师参与ADR的监护能够进一步保障患者用药安全，这也是新医改形势下药学服务转型的要求。笔者通过对1例肺部感染伴房颤患者开展药学监护，探讨药师在保障患者用药安全中的作用。

1 病例概况

患者，男性，77岁，因“咳嗽、咳痰3 d，发热1 d”于2018年1月23日入院。伴左侧胸闷、胸痛，流涕，偶有鼻衄，活动后心慌、气喘明显，偶有头晕，起病后自行口服“抗菌药物（具体不详）”后咳嗽稍有缓解，仍感不适。入院当日感发热，咳嗽、咳痰症状加重。门诊以“肺部感染”收入呼吸科。

既往史：2003年诊断出“风湿性心脏病”，2004年诊断为“房颤”，2007年行二尖瓣膜置换术（机械瓣），术后长期服用华法林抗凝；并于2017年3月及6月行两次射频消融术，曾服胺碘酮抗心律失常，现自行停药，目前仍为房颤。2012年曾行CAG术示“冠心病”，未置入支架，服用麝香保心丸和瑞舒伐他汀钙片治疗；有高血压病史，口服缬沙坦氨氯地平片降血压。否认药物及食物过敏史。

入院体格检查：T 37.5 ℃，P 84次·min-1，R 20次·min-1，BP 150/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。其余无特殊。

辅助检查：门诊肺部CT提示：1）双肺散在感染；2）二尖瓣置换术后。

入院诊断：1）肺部感染；2）风湿性心脏病，二尖瓣置换术后；3）心律失常，房颤；4）射频消融术后；5）冠心病；6）高血压病。

2 主要治疗经过

入院当晚出现发热，Tmax38.6 ℃，给予头孢他啶（2 g，bid，ivgtt）联合左氧氟沙星（0.6 g，qd，ivgtt）抗感染、华法林（0.8 g，qd，po）抗凝；予以布地奈德、多索茶碱、缬沙坦氨氯地平和瑞舒伐他汀分别进行平喘、降压、调脂治疗。相关检查指标见表1。心电图示窦性心律，QT间期延长，QTc为528 ms。K+仅为3.1 mmol·L-1，考虑低钾血症，予以氯化钾口服补钾治疗。1月26日Tmax38.8 ℃，伴痰中带血，给予白眉蛇毒血凝酶进行止血。出现心悸、胸闷，P 71次·min-1，BP 119/55 mm Hg，双肺呼吸音粗。床边心电图示：窦性心动过缓；电轴右偏；QT间期延长，QTc为504 ms。1月28日发热缓解。甲型流感病毒抗原检测：Flu-A阳性，肺炎支原体IgM弱阳性。痰培养正常。1月30日再次出现发热，咳嗽、咳痰、痰中带血未缓解，胸部CT示“双肺多发斑片、片絮影，较前明显增多，考虑感染性病变；双侧胸腔积液，与前相比新增”。考虑感染加重，故升级抗菌药物为亚胺培南西司他丁联合莫西沙星，予以甲泼尼龙（40 mg，bid，ivgtt），减少肺间质渗出。综合Flu-A阳性以及影像学快速进展，考虑病毒性肺炎，给予奥司他韦抗病毒治疗。心电图示窦性心律，偶发室性早搏；QT间期延长，QTc为662 ms。后组织会诊，药师建议覆盖支原体的情况下将莫西沙星替换为多西环素（0.2 g，qd，ivgtt），考虑QTc延长可能与喹诺酮类药物相关；心内科医师建议补充钾、镁以缩短QT间期；虽有痰中带血，但仍应同时进行抗凝和止血治疗，INR应控制在2.5左右，意见均被采纳。1月31日患者发热缓解，但尿量极少，为避免急性心衰，予呋塞米、螺内酯口服利尿减轻心脏负荷及肺间质水肿。2月2日尿量显著增加，INR明显升高，但患者全身无其他出血点，仅痰中带血，将华法林减量（0.5 g，qd，po）继续抗凝治疗。因WBC、NEUT%升高，抗感染方案暂不调整。2月3日血常规示白细胞、中性粒细胞比仍然较高，但胸部CT示双肺感染性病变和胸腔积液较前明显减少，考虑感染好转，将甲泼尼龙减量（40 mg，qd，ivgtt）使用。2月4日咳嗽、咳痰等症状减轻，无咯血，停用亚胺培南西司他丁、甲泼尼龙和止血药。2月5日使用多西环素后输液处疼痛明显，予以停用多西环素，换用头孢美唑继续行抗感染治疗。2月6日胸部CT示双侧胸腔积液吸收，双肺炎性灶明显减少。心电图示QT间期延长，QTc 483 ms。2月9日咳嗽、咳痰进一步减轻，予以出院。

表1 住院期间主要检验指标情况Tab 1 Main test indicators during hospitalization

3 临床药学监护

3.1 不良反应与药品使用相关性评价标准和结果

本病例报道中出现了QT间期延长、外周血白细胞升高、INR升高、输液后血管局部疼痛4个ADR，怀疑分别与左氧氟沙星、甲泼尼龙、华法林、多西环素的使用有关。为了评价和确定药物使用与ADR之间的相关性及紧密程度，使用了诺氏评估量表来进行量化评分，见表2（判定标准为总分≥9分为肯定；5 ～ 8分为很可能；1 ～ 4分为可能；≤0分为可疑），评估结果见表3所示。

3.2 喹诺酮类药物与QT间期延长

QTc间期可反映心室除极和复极所需时间，若QTc间期男性＞ 470 ms，女性＞ 480 ms，则视为QTc间期延长[4]。常见诱因包括电解质紊乱（低钾或低镁），心脏基础疾病（心衰、心梗、心率＜ 50次·min-1）、长QT综合征家族史、高龄[5]、并用部分药物等。喹诺酮类药物具有导致心电图QTc间期延长的作用，这是由于其阻断了心室肌细胞膜上快速激活的延迟整流钾电流，使心肌复极时间延长，动作电位时间延长[6]。QTc间期延长潜在危险性很大，严重时可诱发尖端扭转型心动过速（TdP），导致猝死[7]。一般认为，QT间期＞500 ms或延长超过基线值60 ms，就有可能导致TdP[8]。患者入院前所用的抗感染药物未知，入院时QTc间期延长可能与高龄、低钾有关，补钾后QTc间期少量缩短，后又明显延长至662 ms，根据诺氏评估量表分析（表3），左氧氟沙星与QTc间期延长的相关性评价为可能。

表2 诺氏药物不良反应评估量表[3]Tab 2 Naranjo ADR probability scale

为了避免严重心律失常的发生，根据文献[9]进行风险评估，该病例存在年龄≥68岁、使用袢利尿剂、QTc≥450 ms、使用喹诺酮类药物4项危险因素，评分中危，严重心律失常发病率为37%，故药师建议：1）不建议使用莫西沙星，换用多西环素覆盖支原体；2）血钾补到4.50 ～ 5.00 mmol·L-1[10]，同意心内科医师意见，同时补镁。对于药物诱发QTc间期延长并TdP发作的患者，除纠正低血钾外，无论血镁水平如何，均给予补镁，有利于稳定膜电位，使心室复极均匀[11]。2月6日心电图示QTc间期缩短至483 ms，说明处理措施有效，治疗过程未见TdP出现说明严重心律失常得以预防。

3.3 激素导致的外周血WBC升高与亚胺培南西司他丁的停用

甲泼尼龙在呼吸疾病治疗领域可用于严重感染或炎症，抗炎作用强大。但临床上常发现存在重症感染的同时使用抗菌药物及激素后，外周WBC持续升高，可能误导医师判断感染加重。所以鉴别外周WBC升高的原因具有重要意义。有研究表明，联合使用CRP指标和外周血涂片形态观察可鉴别：应用激素的患者感染情况好转后，CRP却呈下降趋势，因此可通过CRP来鉴别；外周血涂片观察中性粒细胞形态也可辅助鉴别，即感染发生时，外周血涂片出现相对不成熟的杆状核中性粒细胞，或同时出现晚、中、早幼粒细胞等早期细胞（核左移），但非感染时使用激素后对杆状中性粒细胞比例无明显影响，但多分叶成熟粒细胞却会增多（核右移）[12]。但是，也有观点[13]认为CRP的升高与细菌、真菌和严重病毒感染均有关，故对细菌感染的诊断特异性不高。而血清降钙素原（PCT）不受机体免疫抑制状态的影响，敏感性和特异性较好，可以作为鉴定激素治疗个体细菌感染性和非感染性WBC升高的辅助指标[14]。该患者在第8日至第14日期间进行抗感染治疗后，体温降低、呼吸系统症状和影像学均提示好转，CRP水平降低，且PCT也未升高，考虑WBC升高是由激素引起的不良反应，并非感染加重，因此在药师的建议下，及时停用了亚胺培南西司他丁，症状未反复，停用甲泼尼龙后，WBC下降。根据诺氏评估量表分析，甲泼尼龙很可能导致WBC升高。

3.4 华法林和药物的相互作用导致INR升高

该患者为心脏瓣膜病变的患者，根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[15]，植入人工机械瓣膜的患者，二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5 ～ 3.5。在治疗中发现，第11日INR升高至3.02，药师和医师对患者的出血风险进行评估，HAS-BLED评分3分，属高危患者，需要在INR升高的情况下严密监测有无出血的发生。药师分析，该患者INR升高很可能与同时使用左氧氟沙星导致华法林作用增强有关。喹诺酮类药物通过抑制肠道菌群活性从而影响维生素K的合成和吸收，增强抗凝作用，另外头孢菌素也会增加使用华法林的出血风险[16]。除此之外，药师推测INR的升高可能与使用利尿剂有关，在入量基本稳定的基础上，使用利尿剂后尿量明显增加，可导致华法林血药浓度增大。在利尿剂继续使用的情况下，为避免出血，华法林日剂量由0.8 g减少至0.5 g，药师则嘱咐患者自行关注鼻出血、牙龈出血或皮下淤血、黑便等症状，以便及时干预。截至出院时患者未发生出血。

表3 4种不良反应与药品使用相关性的诺氏评估结果Tab 3 Naranjo's probability scale for assessing drug-associated adverse reactions

3.5 多西环素致输注部位疼痛

使用多西环素7 d后，患者出现输注后血管局部疼痛，考虑为静脉炎，停用该药后症状逐渐有所缓解。关于多西环素导致静脉炎的报道较少，静脉给药可能易致血管黏膜受损，个案报道中停药后局部涂擦双氯芬酸二乙胺乳胶剂，5 ～ 7 d可缓解[17]。另外，本病例中多西环素0.2 g以250 mL 0.9%氯化钠注射液配制，浓度稍高于说明书推荐的0.4 ～ 0.5 mg·mL-1最佳剂量范围，可能也是产生局部刺激的原因，故药师提示临床应注意多西环素的配制浓度。

4 讨论

ADR的发生与多种因素相关，通常医生对疗效的关注多于对ADR的关注，药师能够利用专业知识，协助医师预防、鉴别、处理ADR，参与治疗方案调整的讨论，保障患者的安全。本案例提示对于肺部感染伴房颤患者进行ADR监测可作为药师参与治疗的切入点，具体如下：1）评估患者发生QTc间期延长的危险因素，及时纠正低钾低镁状态，谨慎使用喹诺酮类药物抗感染治疗，使用过程中监测心电图；对于已发生QTc间期延长的患者，避免使用易致QTc间期延长的抗菌药物（喹诺酮类、大环内酯类），预防严重心律失常的发生。2）应用激素时出现的WBC升高的原因应结合临床表现、影像学变化、CRP、PCT等指标具体分析。3）华法林与抗菌药物具有相互作用，可导致抗凝作用增强，应密切监测凝血功能、关注身体出血情况。4）某些抗菌药物具有黏膜刺激性，可导致注射部位局部疼痛，应注意配制浓度不可过高，应控制在说明书推荐的浓度范围内。