重视结直肠腺瘤癌变的精准防治

■ 文 吴静怡 曹海龙 王邦茂

近年来，结直肠癌发病率持续升高引起广泛重视。结直肠腺瘤是结直肠癌最主要的癌前病变，防治结直肠腺瘤是降低结直肠癌发病率和死亡率的重要途径。结直肠腺瘤的发生与多种因素相关，如饮食、烟酒摄入、体重、年龄及家族史等。结直肠腺瘤的治疗包括内镜下切除和手术治疗，术后病理评价至关重要。通过积极筛查、改善生活方式以及化学预防等方式，可对结直肠腺瘤癌变进行个体化精准防治。

结 直 肠 癌 （colorectal cancer，CRC）是世界第三大癌症，我国CRC发病率逐年上升，每年新发病例约30万人。2012年中国肿瘤登记年报显示，CRC发病率排在全国第二位。绝大多数CRC呈散发性，遗传性结直肠癌占10%～15%，包括家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）、 遗传性非息肉性大肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）和黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers syndrome）等。 散 发 性CRC的发生途径主要包括“腺瘤-癌”途径、“炎-癌”途径和“de novo”途径。“腺瘤-癌”途径是CRC发生的主要途径。结直肠腺瘤 （colorectal adenoma，CRA）被视为重要的癌前病变，超过90%的CRC由CRA进展而来，且约5%的CRA有恶变的危险。“炎-癌”途径指从炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）发展 至 CRC。数据表明，IBD患者的CRC发病率比普通人群高60%。“de novo”途径指正常肠黏膜未经腺瘤阶段而直接进展成癌，多见于微小和早期结直肠癌病变，恶性程度较高。CRA的发生与多种因素相关，如饮食、烟酒摄入、体重、年龄及家族史等。一项中国的前瞻性研究发现，中国成年人中BMI与CRC的风险呈显著正相关。一般认为CRA发展到CRC需要10年以上时间，而对腺瘤的早期干预可抑制腺瘤癌变过程，明显降低CRC发病风险。有调查显示，定期进行结肠镜检查可使CRC死亡率减少67%。由此可见，防治CRA是降低CRC发生率和死亡率的重要途径。本文就CRA的分类、癌变潜能、筛查、治疗和预防等方面进行综合分析，旨在引起CRA防治的广泛重视。

一、结直肠腺瘤的分类

根据病理特点，结直肠息肉可分为肿瘤性息肉（如腺瘤、错构瘤）和非肿瘤性息肉（如增生性息肉、炎性息肉）。腺瘤包括常规型腺瘤和锯齿状腺瘤。

1.常规型腺瘤

常规型腺瘤发生与APC、KRAS、TP53、BRAF等基因突变有关，并受环境因素（如饮食、烟酒习惯等）影响。常规型腺瘤是临床上最常见的息肉类型，约占结直肠息肉总数的70%～80%。根据病理形态可进一步分为管状腺瘤（约占87%）、管状绒毛状腺瘤（8%）和绒毛状腺瘤（5%）。管状腺瘤较小，通常为带蒂息肉；绒毛状腺瘤较大，通常为无蒂息肉，且异型性明显，癌变可能性较大。当具备以下特征之一时，腺瘤恶变可能性增加，被称为高危腺瘤（high risk adenoma）：（1）病变直径超过1厘米；（2）具有绒毛状结构；（3）伴有高级别上皮内瘤变；（4）腺瘤数量3～10个。若满足（1）～（3）之一，则可定义为进展期结直肠腺瘤（advanced colorectal adenoma）。当息肉直径超过2厘米时，恶变概率可增至50%。此外，常规型腺瘤亦可作为某些遗传性综合征的临床表现，如FAP、Gardner综合征及Turcot综合征等，如不干预几乎100%癌变。

2.锯齿状腺瘤

2010年WHO消化系统肿瘤分类将“锯齿状病变”分为增生性息肉、传统锯齿状腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）和广基锯齿状腺瘤（sessile serrated adenoma，SSA）。TSA可由增生性息肉发展而来，外观呈息肉状，镜下易发现，多位于左半结肠。SSA占结肠息肉的2%～10%，常出现在右半结肠，直径＞5毫米，无蒂，病变呈锯齿状。我国的锯齿状腺瘤检出率较低，且据调查结果显示，青年患者的锯齿状腺瘤比例相对较高。锯齿状腺瘤具有癌变倾向，其癌变方式与腺瘤性息肉不同，被称为“锯齿状途径”（serrated pathway），目前认为CpG岛甲基化和BRAF基因突变是锯齿状途径的主要机制，15%～30%的CRC是通过“锯齿状途径”进展而来。

人体消化系统示意图

二、结直肠腺瘤的筛查

结直肠息肉在普通人群中的发病率约为1%，而在接受结肠镜检查的50岁以上无症状人群中，约20%的患者可检出CRA。筛查的内容包括调查问卷、粪便潜血试验（包括化学法和免疫法）、乙状结肠镜及全结肠镜等。问卷调查有利于筛选出高危人群，粪便隐血试验可提高筛查中结肠镜检出高危腺瘤的可能性，结肠镜为检出病变的主要手段。

1.筛查年龄

年龄是CRA发生和癌变的重要因素，50岁及以上人群出现CRA的概率显著增加。近年来，50岁及以上人群即使无症状也应进行10年1次的常规结肠镜检查已达成国际共识，而美国国家癌症协会（ACS）发布的最新CRC筛查指南中，推荐开始筛查年龄下降至45岁。此外，美国结直肠癌多学会工作组（USMSTF）最新结直肠癌筛查建议指出：筛查对象有1名一级亲属在＜60岁时被诊断为CRC或有高危腺瘤诊断记录，或有任意年龄的2名一级亲属被诊断为CRC和（或）有高危腺瘤诊断记录时，建议其每5年进行一次结肠镜筛查，筛查起始时间应为最年轻的一级亲属被诊断前10年或40岁（推荐选择最早的时间）。

2.筛查质量控制

结肠镜检查是目前最主要的CRA和CRC的检出手段，但亦存在20%～30%漏诊率，有数据表明，直径＞1厘米腺瘤的漏诊率为2%～12%。腺瘤检出率（adenoma detection rate，ADR）每增高1%，结直肠间期癌的风险降低3%，致命性结直肠间期癌风险降低5%。如果采用无痛内镜、高质量的肠道准备、退镜时间≥6分钟等措施可减少漏诊率和间期癌的发生。

3.筛查后随访

进行筛查或治疗后的患者应密切随访。（1）腺瘤数目≤2个，且直径＜1厘米，和低级别异型增生的患者，可在5～10年内进行初次随访；（2）腺瘤数目为3～10个，且任一腺瘤直径≥1厘米、具有绒毛结构、高级别异型增生的患者，应在术后第3年进行初次随访，若随访结果符合（1），随访间隔可延至5年；（3）腺瘤数目≥10个的患者，随访间隔应在3年以内；（4）分块切除息肉术后的病人应该在术后2～6个月进行初次随访，检查息肉切除情况。我们的研究发现，对于基线肠镜检查充分的非进展期CRA患者，5年内进展期腺瘤的检出率较低，可不必过早重复结肠镜检查，以节约有限的医疗资源。但对于首次结肠镜检查肠道准备不充分的患者，需要在短期内重复检查。

三、结直肠腺瘤的治疗

息肉切除术是CRA的有效治疗方法。结直肠息肉的治疗包括内镜下切除和手术治疗。

1.内镜下切除

内镜下结直肠息肉切除术因其创伤小、恢复快和并发症少等优势现已成为肠息肉的常规疗法，除少数直径过大、镜下形态恶变及数目较多者外，大部分可通过内镜进行切除治疗。针对结直肠息肉常用的内镜切除术包括常规内镜下息肉切除术、内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜下黏膜剥离术 （endoscopic submucosal dissection，ESD） 等。

（1）常规内镜下息肉切除术高频电圈息肉切除术常用于切除＞5毫米的隆起型病变，但对直径＞1厘米的广基病变存在一定不完全切除率。钳夹活检术常用于切除＜5毫米的病变，但息肉完整切除率仅约39%，增加了息肉复发率和间隔癌发生率，且热钳夹活检术可损伤生物组织标本，并增加并发症的发生，目前已不推荐。

（2） EMR是指内镜下将黏膜病灶按整块或者分块进行切除，具有创伤小、并发症少及操作较为简单等特点，大多数结肠病变可通过EMR技术整块或分次切除进行治疗。对于直径＞20毫米的病变，可采用内镜下分片黏膜切除术（endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR），将病灶分为几部分进行多次切除。有数据表明，90%～96%的患者可进行有效的分次切除，但分次切除标本增加了病理评估难度，故组织分片较多的患者应密切随访以防复发。

（3）ESDESD由EMR发展而来，是一种利用电刀对病变组织进行黏膜下剥离的内镜下微创技术。对于＞1厘米的EMR残留或复发再次行EMR困难者，应进行ES治疗。对于高度怀疑黏膜下浸润的病变，特别是直径≥2厘米，ESD完整切除率更高且术后复发率低，被推荐为首选方案。但由于结直肠病变ESD难度技术较大，治疗过程应注意防范术中出血、穿孔以及切除不彻底的问题。

（4）其他内镜下治疗技术包括氩离子凝固术（argon plasma coagulation，APC）、热电极治疗法以及微波凝除法等，这些方法技术仅能去除病变组织，无法明确病理诊断及是否根治，故不建议作为结直肠息肉的首选治疗方法。

2.手术治疗

对于已癌变的息肉可考虑手术治疗，但早期癌仍可以进行ESD治疗。当出现以下情况时，需追加外科手术：（1）切除标本侧切缘和基底切缘阳性；（2）黏膜下层高度浸润；（3）脉管侵袭阳性；（4）低分化腺癌、未分化癌；（5）癌瘤出芽分级G2以上。

坚持运动，改善生活习惯

四、结直肠腺瘤的预防

CRA内镜下切除后复发率可高达30%～50%。我国一项多中心研究结果显示，进展期腺瘤切除后1年再发率达59.46%，5年再发率高达78.07%。因此，个体化精准预防是控制CRA发生及发展的关键。

1.改善生活习惯

烟酒摄入和高脂饮食等不良生活习惯可导致结直肠息肉的发生率显著升高，且最新调查研究显示，在青年和中年时长期使用抗生素可能会增加患结肠腺瘤的风险。因此，对这些危险因素应进行重点关注和及时调整，如戒烟、戒酒、加强体育锻炼、控制体重、增加膳食纤维摄入以及减少红肉摄入等。

2.化学预防

内镜摘除腺瘤后易复发，且考虑到病人反复复查结肠镜的依从性欠佳与部分地区医疗条件有限等问题，CRA的化学预防应得到更多重视。

（1）非甾体类抗炎药（NSAIDs）和环氧化酶-2（COX-2）抑制剂NSAIDs和COX-2抑制剂可降低一般危险度人群的CRA发生率。研究表明，连续6年规律服用阿司匹林6～14片（每片325毫克）/周，可使CRA发生率降低28%。一项亚洲研究调查显示，规律服用阿司匹林可使腺瘤再发率降低至对照组的37%。COX-2抑制剂如塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）亦可明显降低CRA的再发率。考虑到NSAIDs和COX-2抑制剂的长期使用带来的胃肠道和心血管副反应，以及并未对药物剂量、服药年限等标准达成共识，目前临床上尚未推广长期应用NSAIDs或COX-2抑制剂防治CRA。

（2）维生素D、联合钙剂有研究显示，连续3～4年每天摄入1200mg～2000mg钙，可使有结直肠息肉史的患者CRA发生风险降低20%；且在已切除腺瘤或CRC患者中，钙摄入可使腺瘤复发率减少76%。同时补充维生素D和钙剂预防效果更佳。过量摄入维生素D会引起血钙增加，加重肾脏负担，故使用时需注意用法用量。

（3）短链脂肪酸、CRA患者粪便中短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）含量减少，动物实验证明SCFAs具有一定预防CRC的作用，但仍缺乏直接的临床试验证据。补充膳食纤维可增加体内SCFAs丰度，有利于抑制CRA的发生及发展。目前我们正在进行产丁酸菌抑制腺瘤癌变的相关研究，已在动物和细胞水平获得较好疗效。

（4）叶酸我国一项前瞻性试验结果表明，对于基础叶酸较低的人群血浆叶酸低于20μg/L，持续3年每天摄入1毫克的叶酸，能够显著降低CRA的发生率。叶酸虽然可预防腺瘤的形成，但对于叶酸能否有效减低腺瘤复发的危险仍尚未有定论。目前推测叶酸对CRA的预防作用可能与病变所处的阶段有关，且受叶酸剂量与基础血浆叶酸等因素影响，需进一步研究探索。

（5）黄连素黄连素是一种具有抑菌效应的生物碱。黄连素预防腺瘤切除术后复发的多中心随机对照临床研究正在进行中，初步显示出较好的防治效果。综上所述，CRA的防治应根据病变的大小、数量及病理情况制定个体化精准治疗方案。CRA的早期干预和治疗有利于降低腺瘤癌变的概率，且通过合理筛查、改善生活习惯以及有效的化学预防等途径，可有效预防CRA初发和再发。