系统性风湿病罹患结核的发病机制及患者管理研究进展

唐 果，韩雅欣 综述，龙 丽，2△ 审校

(1.遵义医学院第一临床学院，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院风湿免疫科，四川 成都 610072)

结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)感染导致的传染性疾病。结核病有潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)、结核感染(状态)、活动性结核病(abortive tuberculosis)、陈旧性结核病等四种临床阶段。据世卫组织不完全统计仅2015年全球约有1040万例新发感染病例，我国新发结核91.8万例[1]。潜伏性结核感染患者达17亿例[2]。尽早确诊及治疗结核感染者，是控制结核感染和传播的关键。系统性风湿病是累及关节、骨骼、肌肉、血管、相关软组织及结缔组织的一组自身免疫性疾病[3]。这组疾病的主要特点是血清中含有多种自身抗体，主要发病机制包括有自身免疫耐受或调节受损、B淋巴细胞的异常激活以及T淋巴细胞的异常反应。同时，治疗过程中糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等的长期使用，导致患者机体处于免疫抑制状态，使患者结核感染风险显著增加[4]。

1 系统性风湿病合并结核感染的危险因素

1.1自身免疫功能紊乱系统性风湿性疾病患者有多种免疫缺陷及对自身抗体免疫耐受受损机制，使得其成为结核易感人群。其中一种较为主要的机制是补体系统的紊乱。风湿病患者体内补体因子的不足，与其疾病的发展相关。表达在患者红细胞、淋巴细胞及中性粒细胞表明的补体受体的缺失，使得补体介导的微生物清除受到影响，导致其感染几率增加[4]。同时，在一些慢性炎症状态的风湿病患者，如类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)，自身抗原长期刺激导致自身T淋巴细胞稳态失衡，且伴外周T淋巴细胞寡克隆增殖及整个T淋巴细胞受体(TCR)的减少。这些寡克隆的T淋巴细胞会存在数年，并且竞争生长因子和空间，导致T淋巴细胞池萎缩，继而使得其不能外来抗原入侵时有效地增生抵御侵害[5]。

1.2疾病相关因素系统性风湿病患者结核易感性还与其引起患者器官损害情况、白细胞数、血浆白蛋白水平、血浆球蛋白水平、血清补体C3、广谱抗生素的使用、住院时间长短等相关。研究表明疾病活动越大、器官损害越重、血清白蛋白、球蛋白、补体C3降低水平越大，自身免疫功能下降越明显，感染发生机会越高[6]。积极控制患者风湿免疫疾病，给予一定的营养支持，有利于风湿免疫病患者降低罹患感染的风险[7]。

1.3药物因素风湿病患者长期使用糖皮质激素、抗风湿药物(DMARDs)以及生物制剂(bio-DMARDs)使用得使本身免疫紊乱或免疫缺陷的患者，免疫系统进一步抑制，导致其更容易遭受感染。

糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)因其具有抗炎及免疫抑制的作用，在系统性风湿病患者中应用广泛。GC因其干扰吞噬细胞的功能及抑制细胞免疫等，使得感染的风险大大增加。Chaiamnuay等的随机对照研究(RCT)指出在RA患者中糖皮质激素的使用及高疾病活动度是RA患者罹患结核的独立危险因素[6～8]，同样，在使用GC治疗的系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)患者中，患者结核感染的风险显著增高[9]。Kim等的研究指出长期服用日剂量大于10 mg泼尼松或等效的糖皮质类固醇激素会增加发生结核感染的风险，其感染风险与使用剂量成正相关。由于GC使用使患者感染风险显著增高，因此，欧洲抗风湿联盟(EULAR)推荐在启动使用GC治疗前及使用过程中，需对患者进行感染风险评估[10]。

传统合成改善病情的抗风湿药物(csDMARDs)是经典的治疗风湿性疾病的药物，包括艾拉莫德、羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素、柳氮磺吡啶等。他们通过不同的途径来调剂或抑制患者机体免疫，抑制球蛋白的生成，从而达到治疗的目的。目前，仅有患者使用来氟米特罹患结核的报道，但从相关的RCT研究来说并不能确切的肯定来氟米特会增加结核感染的风险[11]。

同时，生物制剂(Bio-DMARDs)已在临床广泛运用，目前用于治疗风湿免疫性疾病的生物制剂主要有肿瘤坏死因子拮抗剂(TNF-α inhabitor，TNF-αI)、IL-6受体拮抗剂(Interleukin-6 receptor antagonist，Anti-IL-6R)、IL-1受体拮抗剂(Interleukin-1 receptor antagonist，Anti-IL-1R)、Jak通道抑制剂(Jak inhabitor，JakI)、选择性T细胞共刺激调整因子、B细胞单克隆抗体等，不同生物制剂治疗后罹患活动性结核的风险不同，见表1。

表1 不同生物制剂罹患结核感染风险

肿瘤坏死因子能够增强巨噬细胞通过一氧化氮依赖性途径吞噬和杀死结核分枝杆菌的能力，所以使用TNFi治疗已被认为是活动性结核病以及潜伏性结核激活的危险因素[12]。Lorenzetti等的多项荟萃研究显示，抗TNF治疗显着增加了患者感染结核及潜伏性结核激活的风险，且与csDMARDs和一般人群相比，患结核病的风险更高[13，14]。

2 患者管理

基于系统性风湿病患者结核感染的高风险，并且对合并LTBI患者使用预防性治疗，可降低其一半以上的活动性结核风险[15]。因此在启动抗风湿病治疗之前需要采取预防措施。患者应排除活动性结核病，并应进行潜伏性结核感染筛查及预防性治疗。

2.1筛查手段筛查手段包括完整的病史，胸部影像学，病原学，结核菌素皮肤试验(Tuberculin skin test，TST)及γ干扰素释放试验(Interferon-gama release assay，IGRA)等。Ruan等[16]的一项来自10个国家1940例风湿病患者治疗前进行LTBI筛查的荟萃研究显示：TST和IGRA一致性在不同研究中，有很大差别；接种卡介苗组TST阳性率明显高于IGRA组；对于结核病密切接触史、结核流行地区旅居史、胸部影像学异常的高危人群IGRA阳性率较高；糖皮质激素治疗使TST阳性率较低，相对IGRA而言阳性率下降并不明显；DMARDs对两种方法阳性率无明显影响。然而，目前尚没有确切证据表明IGRA较TST筛查系统性风湿病罹患LTBI有明显优越性。但是，目前美国、台湾及我国关于TNFi运用前筛查LTBI更倾向推荐IGRA或二者联合，对于既往有接种卡介苗史的患者，更推荐IGRA[17～19]。

2.2结核感染(状态)及活动性结核病患者的管理

对于系统性风湿病患者经临床表现、患者体征、影像学、病原学及相关免疫学检查诊断的结核临床诊断病例或确诊病例，推荐首先进行标准化的抗结核治疗，之后根据患者结核控制情况及专科医师的评估意见，慎重选择抗风湿治疗方案；对于需要紧急治疗的患者，需在标准化抗结核治疗或预防性治疗启动1～2月后，经过专科医师评估后，才能行生物制剂治疗[20]。

2.3潜伏性结核患者的管理对于TST硬结≥10 mm或IGRA阳性，而除外活动性结核的患者，需考虑潜伏性结核感染可能。一般推荐对于这部分患者，在选用使用生物制剂治疗前至少接受4周的预防性药物治疗，并继续总共6月的预防治疗。目前我国专家共识推荐两种方案，见表2，并建议用药前及用药后的第2周、第4周及此后的每4周行肝功能、肾功能、血尿常规检查。

表2 LTBI和陈旧性结核预防性治疗推荐方案[17]

2.4陈旧性结核患者管理陈旧性结核患者管理可参照潜伏性结核患者进行。

2.5生物制剂使用过程中的追踪结核治愈后、潜伏性结核及陈旧性结核感染治疗后，仍不能保证接受TNFi或其他免疫抑制剂治疗者日后不会再感染而发病，因而需密切追踪。

3 结语

系统性风湿病患者罹患结核感染临床发病率日益增高，早期的筛查、干预、治疗以及患者系统的管理，能够显著降低患者罹患或遭受结核严重并发症的风险。同时，目前国内外对于风湿病罹患结核感染的多因素危险因素分析还较少，需要我们临床工作者基于目前的医学大数据研究后，总结更多的对临床有指导意义的数据和标准供临床参考。