经心尖入径二尖瓣置换术的临床应用及展望

秦悦 徐臣年 杨剑

二尖瓣反流是最常见的心脏瓣膜疾病之一，是指由于二尖瓣瓣叶、瓣环、乳头肌、腱索等器质性或功能性改变导致二尖瓣前后叶吻合不良，使收缩期血流从左心室逆流至左心房［1］。在75岁以上老人中约有10%患有此病［2-3］。据估测，我国重度二尖瓣反流的患者数量在1000万以上，但得到外科手术治疗的比率低于2%［4］。体外循环下进行二尖瓣修复或置换是二尖瓣反流的标准治疗方法，然而一些研究结果显示50%以上严重症状性二尖瓣反流患者由于肺功能不全、肝功能不全、肾功能不全等各种原因并不适于外科手术治疗［5-6］。因而，二尖瓣反流的治疗应综合考虑病因、病理生理学、自然病史和预期治疗效果等多方面因素。2017年美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）发布的针对2014年瓣膜性心脏病指南的更新版本中指出：症状严重的纽约心脏病协会（NYHA）Ⅲ～Ⅳ级的慢性原发性重度二尖瓣反流患者（D期），由于严重合并症存在手术禁忌，遵循指南导向的管理和治疗（GDMT）心力衰竭后仍然症状严重，可考虑经导管二尖瓣修复术［7］。2018年8月召开的欧洲心脏年会发布了MitraClip对功能性二尖瓣反流治疗效果的一项随机对照临床试验（MITRA-FR）［8］。与此同时，经导管二尖瓣置换术也在不断探索和发展中。对于无法得到外科手术治疗的患者，尤其是中、重度二尖瓣反流患者以及外科手术高危禁忌的患者来说，经导管二尖瓣置换术已经逐渐成为一种新的治疗方法。相对于经导管二尖瓣修复术，经导管二尖瓣置换术有更多理论上的优点：（1）修复术只能针对特定病变，适应证相对局限，而置换术几乎能应对所有病变；（2）从短中期效果来看，部分患者修复术后效果有限，而置换术可彻底纠正反流，绝大多数患者术后效果较好（表1）［9］，与目前的传统外科手术技术相比，造成的创伤更小［10］。

与经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement， TAVR）所积累的临床经验相同，选择完全经皮、经股静脉入径是一种更适合于经导管二尖瓣置换术的方法，造成的创伤更小。然而，这种入径所面临的巨大挑战在于如何研制开发一种（为了容纳大体积人工瓣膜）能够转换各种角度，并通过房间隔入径以到达二尖瓣位置的传送系统，这也是为何到目前为止的大多数经导管二尖瓣置换系统都采用经心尖穿刺入径输送人工瓣膜的重要原因。经心尖入径能够缩短入径切口与病变瓣膜间的距离，同时也使传送系统易于与自体瓣膜同轴，是目前绝大多数经导管二尖瓣置换系统所采用的置入方式。

1 常见的经心尖入径介入二尖瓣系统

1.1 CardiAQ-Edwards经导管二尖瓣系统

CardiAQ-Edwards经导管二尖瓣系统由自膨式镍钛合金框架及3个牛心包瓣叶构成（图1）［11］，位于流出道中部的夹子设计可用于捕获自体二尖瓣，来锚定介入二尖瓣系统。其心房面覆盖着纤维织布，易于早期形成组织内皮化。流入道部分添加了一个额外的织物带，进一步增强了该系统在左心室进行手术的稳定性。CardiAQ-Edwards经导管二尖瓣系统可以通过经股静脉及经心尖两种入径置入。输送系统为旋钮式设计，在未完全释放前系统可回收。第Ⅰ代CardiAQ系统于2012年6月应用于临床［12］，此后陆续报道了13例手术，包括1例使用第Ⅱ代CardiAQ系统经股静脉-房间隔入径的手术［13］，其中10例（76.9%）手术成功，操作时间为（48±19）min，2例（15.4%）患者转为外科手术（1例由于位置不佳，另1例因为二尖瓣腱索缠绕），还有1例因系统移位于术后第4天死亡［11，14-15］（表2）。一个计划招募28例使用经股动脉和经心尖入径传送系统的早期患者可行性研究正在进行中，以评估其安全有效性。

表1 经导管二尖瓣置换术与经导管二尖瓣修复术比较

图1 CardiAQ-Edwards经导管二尖瓣系统示意图［11］ A.人工CardiAQ-Edwards瓣膜；B.三维经食管超声心动图图像；C.X线透视图像

1.2 Tendyne经导管生物瓣系统

Tendyne经导管生物瓣系统是由镍钛合金支架、3叶猪心包缝制瓣膜、固定于心尖部的密封垫和一个可调节系绳构成，密封垫可以有效防止支架瓣膜移位。该系统目前只能经心尖入径置入而且在完全释放后可以完全回收并重新调整位置［16］，采用更先进的输送系统以有效减少失血。经心尖置入方法需要应用球囊，以避免缠绕腱索。Tendyne经导管生物瓣系统于2014年10月应用于临床，早期使用该系统进行手术的30例患者临床结果已报道［17］。该系统于2015年8月被雅培公司收购。目前，Tendyne瓣膜已设计出第Ⅱ代瓣膜，可降低左心室流出道梗阻的可能性。全球研究完成的75例均为外科手术高危二尖瓣反流患者。手术成功率为80%，30 d死亡率6.7%，瓣膜功能不良发生率6.7%（含4例跨瓣压差偏高，1例瓣周漏）；1年内因心力衰竭再住院率达10%。3.6%患者出现瓣周漏、溶血及瓣膜移位；3.6%患者出现瓣叶血栓；1年时存活的患者中94.7%的超声心动图显示无二尖瓣反流，是目前临床效果最好的经导管二尖瓣置换术器材之一［9］。由于具有较为出色的临床表现，雅培公司于2018年6月发起了食品药品监督管理局（FDA）的SUMMIT注册登记研究，计划招募1010例患者，评估该系统治疗症状性二尖瓣反流的安全性及有效性（临床试验网站编号：NCT03433274 ）。

1.3 HighLife介入二尖瓣系统

HighLife介入二尖瓣系统由一个放置于瓣叶周围的成形环和一个放置在成形环内的人工瓣膜组成（图2）［11］。人工瓣膜由31 mm的镍钛诺合金框架和3个牛心包瓣叶构成［18］。一个单中心的早期可行性及安全性研究目前正在进行中。早期使用该系统进行手术的6例患者，美国外科医师协会评分（STS）风险评分为（3.7±1.2）分；均为NYHA心功能分级Ⅲ级或Ⅲ级以上；左心室射血分数（LVEF）＜30%占16.7%，30%～49%占66.7%，LVEF≥50%占16.7%；功能性二尖瓣反流占50%。手术成功率83.3%，16.7%转为外科手术，围术期死亡率16.7%，30 d内死亡率33.3%（表2）［18］。

1.4 MValve 系统

MValve 系统不是一个介入二尖瓣系统，而是一个与需要和该系统进行锚定的经导管瓣膜系统搭配使用的对接装置。该对接装置可以通过经心尖入径置入并且适合与多种经导管瓣膜系统搭配使用，能够保留原有瓣叶的功能。MValve 系统在完全释放后可以完全回收并重新抓捕。该系统于2015年9月应用于临床。目前没有发生严重的围术期并发症，术后超声心动图显示无二尖瓣反流且瓣膜位置良好。1例患者术后20 d因肺炎死亡［17］。该装置联合Lotus经导管心脏瓣膜系统（波士顿科学，马尔堡，马萨诸塞州）使用的早期可行性和安全性研究于2017年第二季度开始进行，预计有30例患者参与研究，衡量研究的主要指标是30 d复合严重不良心脏事件和卒中发生率。该公司也正在紧锣密鼓地进行新一代MValve的研制开发。

1.5 NEVOSAC Tiara介入二尖瓣系统

Tiara介入二尖瓣系统是一种自膨式系统，由3个牛心包瓣叶和镍钛合金框架构成。其瓣膜为“D”型设计，以适应不对称的自体二尖瓣环结构。该系统目前只能经心尖入径置入，有35 mm和40 mm口径2个尺寸应用于临床［19］。该系统于2014年1月在温哥华应用于临床［19］，此后陆续报道了19例手术，其中5例患者参加了Tiara-1早期可行性研究，14例患者参加了临床入组研究。19例患者STS风险评分为2.09～47.7分；均为NYHA心功能分级Ⅲ级或Ⅲ级以上；LVEF＜30%占26.3%，30%～49%占68.4%，LVEF≥50%占5.3%；功能性二尖瓣反流占63.2%。手术成功率84.2%，15.8%转为外科手术，30 d死亡率15.8%（表2）［17］。

1.6 Intrepid介入二尖瓣系统

美敦力公司（MEDTRONIC）的Intrepid介入二尖瓣系统由3个牛心包瓣叶和自膨式镍钛合金框架构成。该系统目前只能经心尖入径置入，且由1个（带有扩张器的）心尖导引鞘和一个液压驱动传送导管组成［20］。Intrepid系统于2014年9月首次应用于临床，此后已有27例患者应用该系统进行手术。在其已完成的全球初始队列研究中，纳入50例患者，入选标准为重度二尖瓣反流、高手术风险、轻度或无钙化和LVEF≥20%的患者，85.3%的患者NYHA心功能分级为Ⅲ或Ⅲ级以上。手术成功率92.3%，是另一种较有希望的经导管二尖瓣置换术器材［20］。2017年10月，该系统的一项APOLLO临床试验（临床试验网站编号：NCT03242642）计划招募1380例患者，评估该系统治疗重度症状性二尖瓣反流的效果，目前该试验正在进行中。

图2 HighLife介入二尖瓣系统［11］ A．人工HighLife瓣膜（左下为预先置入的二尖瓣成形环）；B. 经食管超声心动图图像

1.7 其他处于临床前评估阶段的介入二尖瓣系统

包括Accufit介入二尖瓣系统、CARDIOVALVE介入二尖瓣系统、CEPHEA介入二尖瓣系统、SATURN介入二尖瓣系统、ABBOTT介入二尖瓣系统等。

表2 几种常见的经心尖途径介入二尖瓣系统临床疗效评价

2 经心尖入径二尖瓣置换手术步骤

下面以CardiAQ-Edwards经导管二尖瓣系统为例，简要介绍经导管二尖瓣置换术的手术步骤：手术在全身麻醉、经食管超声心动图和X线透视引导下进行。（1）通过一个4 cm的心尖小切口，经心尖入径送入经导管二尖瓣置换术的输送系统；（2）在系统跨越二尖瓣之后，利用心室造影技术再次评估二尖瓣所在平面并调整系统超出乳头肌的高度；（3）在经食管超声心动图的指引下，通过转动牵引轮释放左心室锚定装置，并开始捉捕瓣叶；（4）人工瓣膜自我膨胀完成瓣叶捉捕；（5）调整好人工瓣膜位置后，释放瓣膜［21］；（6）术后经造影及食管超声心动图证实瓣膜位置、功能，有无瓣膜中心性反流及瓣周漏等，撤出系统，缝合心尖部切口，完成手术。

3 常见的经心尖入径介入二尖瓣系统临床疗效评价

经导管二尖瓣反流治疗是目前全球介入心脏病学中最热门、发展最快的方向之一。各种新的治疗技术层出不穷，而经导管二尖瓣置换术无疑是目前发展最迅速的方向，目前已有30种以上的经导管二尖瓣置换术器械正在研发中，其中8种进入临床，累计完成200余例［9］。就现有临床数据来看，经导管二尖瓣置换术的效果还不是完全令人满意。虽然经导管二尖瓣置换术是当前研发的热点，但是至今仍无一款成熟的瓣膜可用，相比较而言，美敦力的Intrepid和雅培的Tendyne相对表现较好。HighLife是设计较有特色的瓣膜，其目前数据较少，需要进一步的临床数据来支持。目前常见的几种经心尖入径二尖瓣系统的临床疗效报告总结见表2［17］。

4 小结与展望

二尖瓣器械的复杂性以及二尖瓣疾病的异质性是目前限制经导管二尖瓣置换术广泛应用的主要原因。该领域目前面临的主要挑战有：（1）二尖瓣复杂的解剖结构和位置；（2）使经导管置入的人工瓣膜具有与传统外科手术置换瓣膜相同的稳定性；（3）经导管二尖瓣置换术后左心室流出道梗阻、心尖出血等并发症的发生率较高。与经房间隔入径相比，经心尖入径仍具有一定劣势，可能与经心尖入径二尖瓣置换术造成更严重的心肌损伤有关。因此，经心尖入径的经导管二尖瓣置换术器械，将来如想实现从到经房间隔入径传送，则需要在人工瓣膜型号、瓣膜设计、锚定机制等几个重要方面加以改进［22-24］。目前多种器械正处于临床评估阶段，初步200余例患者总结出来的早期临床经验已经证明了该技术的可行性［17］。需要更多患者参与研究并提供每一种经导管二尖瓣置换系统的安全性及有效性数据。对于越来越多的无法接受传统外科手术治疗的重度二尖瓣反流的患者而言，这将决定经导管二尖瓣置换术能否真正成为他们的治疗选择。