万古霉素及奥司他韦致药物热的药学监护

陈玥，柴栋，刘磊

(中国人民解放军总医院1.临床药学中心；2.神经外科，北京 100853)

药物热是临床常见药源性疾病，与其他疾病所致发热难以鉴别，常被误认为原发疾病未得到有效控制而加大药物剂量、联合用药、延长药物疗程等，致使患者发热加重或引发新的不良反应[1]。抗感染药物是导致药物热最常见的药物[2]。笔者介绍1例药物热的诊断、鉴别诊断，以及临床药师参与调整药物治疗方案及取得的效果，现报道如下。

1 病例简介

患者，女，44岁，身高1.62 m，体质量56 kg。因胶质瘤术后切口愈合不良入院。主诉：2个月前于我院行右额叶复发胶质瘤切除术，术中使用人工硬膜做水密缝合，塑型钛板修补缺损，切口愈合出院。后因操作部位皮瓣下积液，伴发热，体温最高39.2 ℃，当地医院给予拉氧头孢后有所好转，但仍间断发热。10 d前患者发现头部手术切口有清亮分泌物流出，再次入我院治疗。其他既往史、过敏史、家族史无特殊。入院后完善检查，脑脊液生化、脑脊液常规未见异常，体温正常，炎症指标正常，完善术前准备后行“颅骨钛板取出+硬膜修补术”。

2 抗感染药物治疗经过

患者围手术期预防给予注射用头孢呋辛，手术顺利，术中情况稳定，术后1～4 d间断发热，最高38.9 ℃，-术中取局部脓液培养，报告显示“短小芽孢杆菌”(药敏结果显示为敏感格兰阳性杆菌，对常用药物无耐药)，遂调整抗菌药物为万古霉素+头孢哌酮钠舒巴坦，后体温下降。术后9 d腰椎穿刺，脑脊液生化、脑脊液常规检查显示仍有颅内感染可能(表1)，再次调整抗菌药物为万古霉素+美罗培南，患者体温在约37 ℃波动。手术后14～18 d，患者再次发热，最高39.2 ℃，医师调整抗菌药物为万古霉素+美罗培南+氟康唑+甲硝唑，体温无下降，患者诉双膝疼痛。术后18 d，临床药师介入，提示医师，患者发热可能为抗菌药物所致发热，停用所有抗菌药物。术后19 d，患者体温正常，临床医师认为当时系流行性感冒(流感)高发季节，且该患者所在病区有流感患者，当日夜间加用奥司他韦。术后20～21 d，患者再次发热，最高39 ℃，第21天出现胸、腹、手臂、腿部大面积皮疹，白细胞明显降低，当日两次检查血常规：白细胞计数(0.50～0.81)×109·L-1(↓)、中性粒细胞比例0.21～0.328(↓)、血红蛋白95 g·L-1(↓)、血小板计数107×109·L-1，血IgE 24 600 U·mL-1(↑)、血β2微球蛋白43.1 mg·mL-1(↑)；立即停药，给予升白细胞治疗(粒细胞集落刺激因子300 μg·d-1)。术后22～23 d，患者体温正常，白细胞正常，停用升白细胞药物，皮疹未消退，给予氯雷他定片，患者皮疹减轻，体温正常出院。

患者腰椎穿刺脑脊液检查结果见表1，抗感染治疗药物列表见表2，术后体温、血白细胞计数见表3。

3 用药分析

3.1患者3次发热情况分析 该患者术后3次发热，分别为术后1～4 d，14～18 d，20～21 d。根据用药经过和症状、体征、实验室检查结果，考虑分别为手术后吸收热[3]和(或)合并感染、万古霉素所致药物热、奥司他韦所致药物超敏反应。

表1 脑脊液生化与脑脊液常规检查结果

表2 患者抗感染治疗药物

表3 治疗过程体温及血白细胞计数变化情况

该患者术前创口愈合不良，且有颅内植入物，术中脓液检出病原菌，因此临床医师认为吸收热混合感染可能性高，选用万古霉素联合第3代头孢菌素酶抑制剂复合制剂治疗[4]。短小芽孢杆菌为革兰阳性菌，非临床常见的颅内感染、手术切口感染致病菌[5]，治疗初期未及时留取脑脊液标本进行生化、常规检查，感染或标本污染并不明确，且该菌药敏试验结果显示对常用药物均敏感，已被之前使用的抗菌药物覆盖，据该结果选用抗菌药物有过度治疗的可能。术后第9天，患者体温、外周血炎症指标正常，体格检查无颅内感染病理征引出，但脑脊液生化、脑脊液常规检查结果无法排除颅内感染可能，临床医师根据实验室指标使用万古霉素联合美罗培南。术后14 d，患者再次发热，此时白细胞接近正常值下限，其他炎症指标正常，临床医师认为抗感染治疗仍有未覆盖的病原菌，经验性加用甲硝唑、氟康唑覆盖厌氧菌和真菌，并于术后18 d请临床药师会诊。临床药师分析：①患者脑脊液生化、脑脊液常规结果略有异常，与颅内曾有植入物及未清除的人工硬膜、手术干扰等有关，脑脊液培养持续阴性且体温一直正常，未有明确脑膜刺激征，颅内感染可能性小；②经颅脑CT、肺部CT、血培养、痰培养、尿常规、尿培养、真菌G试验、GM试验等影像学和实验室检查，基本排除患者存在肺部、尿路或血流感染，真菌感染证据不足，体检未发现体表局部感染；红细胞沉降率、免疫、类风湿因子检验未见异常，基本排除风湿免疫病[6]；肿瘤导致发热的证据不足[7]，患者目前除抗感染和营养支持治疗外，未使用其他药物，因此高度怀疑为抗菌药物所致药物热，尤其是万古霉素。患者感染证据不足，建议停用所有抗菌药物，密切观察。停用所有药物后，患者术后第19天(停药次日)未发热，当日夜间医师加用奥司他韦。术后第20～21天，患者再次发热，且伴有皮疹，白细胞、中性粒细胞严重降低，血IgE及β2微球蛋白升高，高度怀疑为奥司他韦所致药物超敏反应。临床药师建议立即停药，对症治疗，患者迅速好转，未产生严重后果。

3.2抗感染药物所致药物热 药物热是指药物治疗疾病过程中所致发热。各类药物均可引起药物热，最好的治疗方法是停用可疑药物，补液，促进药物排泄和退热，不建议使用退热药物[8]。药物热是临床常见药源性疾病，与其他疾病所致发热难以鉴别，常被误认为是原发疾病未被有效控制而加大药物剂量、联合用药、延长药物疗程等，进一步加重发热或引发新的不良反应。抗感染药物是导致发热最常见的药物。该例患者即在发生药物热时被误判为抗感染药物覆盖面不够广，加用其他抗菌药物。

抗菌药物所致发热，多伴有畏寒、头痛、皮疹、关节酸痛[9]，通常还伴有嗜酸粒细胞绝对值升高，白细胞降低，血小板降低，血清总IgE升高，其中以嗜酸粒细胞绝对值升高和血清总IgE值升高最常见。该类不良反应多数在给予抗菌药物7～13 d后出现，有抗菌药物所致药物热史者，可在用药后10 min～2 h出现，热型可为弛张热或稽留热[10]。该患者曾出现膝关节疼痛，后期出现皮疹、白细胞降低、IgE升高，未检测嗜酸粒细胞绝对值。患者术后14～22 d体温情况见表4，可见14～18 d出现明显弛张热，且每天近似同一时间发热(22：00)，可能与患者每日21：00开始使用第二剂万古霉素相关。该患者使用多种抗菌药物，判断导致第一次发热的药物为万古霉素的主要理由如下：①万古霉素使用10 d出现药物热，与既往文献报道一致；②患者后期出现皮疹，白细胞降低，是万古霉素药物热常伴发的情况。虽然无法排除另一可疑药物奥司他韦的可能，但患者在使用奥司他韦之前已有白细胞下降趋势，由于未及时监测血常规而无法区分责任药物。③发热时间与万古霉素给药时间相关。④虽然患者使用万古霉素时每次滴速、溶媒均符合要求，但疗程较长，而头孢哌酮钠舒巴坦、美罗培南等虽然也可能引起药物热，但疗程较短、发生可能性较小，万古霉素为该不良反应第一怀疑药物。⑤停药后立刻好转，符合药物热特点。

表4患者术后14～22d每日体温

℃

奥司他韦用于成人和≥1岁儿童甲型和乙型流感的治疗和预防，应在首次出现症状48 h内使用[11]。由于当年流感疫情严重，临床有滥用现象，该患者无流感症状，亦未进行任何实验室和影像学检查，属于无指征用药。该药严重不良反应在国内报道较少，但在亚洲人群中严重的不良反应包括精神病(自杀倾向)、胃肠炎、高热、重症药疹等[12]。该患者在使用奥司他韦第2天出现高热、白细胞降低、继发全身大面积皮疹等，虽无法完全排除万古霉素致发热的持续反应，但20～21 d患者发热规律与之前不同，仍高度怀疑是奥司他韦所致超敏反应。超敏反应是机体与抗原性物质在一定条件下相互作用，产生致敏淋巴细胞或特异性抗体，如与再次进入的抗原结合，导致机体生理功能紊乱和组织损害的免疫病理反应，严重者可引发超敏反应综合征，造成脏器损害[13]。药物热也可能由超敏反应所致[14]。因此可认为患者在治疗过程中短期内对不同药物出现两次超敏反应，可能与患者个体因素有关，也可能与患者当时免疫系统处于高度敏感状态有关，提示对于近期曾出现药物热的患者，再次使用其他药物时也应高度警惕[15]。

3.3药学监护在抗感染治疗中的意义 不规范用药是抗感染药物致发热高发的影响因素，临床不合理使用抗感染药物常见，如品种选择、用法用量、不合理联用或更换、疗程过长等，所以应对抗感染药物应用的各环节进行规范管理[16]。促进抗感染药物合理应用是临床药师的重要工作内容。该患者治疗中存在抗感染药物不合理应用问题，如初始治疗可能存在过度治疗、无理由升级抗菌药物、盲目联用多种药物(如美罗培南可覆盖甲硝唑抗菌谱，一般情况无需联用)、治疗中对炎症指标监测不及时(如14～21 d无血常规监测)、无指征使用抗真菌药物和抗病毒药物等。临床药师应深入临床，从抗感染治疗方案的制订、调整、全程用药监护和用药教育等方面着手，提高治疗有效性和安全性[17]。

神经系统感染为重症，且由于存在血脑屏障，多数药物透过率低，故神经外科抗感染药物经验治疗建议药物均为管理等级较高、抗菌谱广、抗菌作用强的药物，如万古霉素、第3和第4代头孢菌素、碳青霉烯类等，且用药时间一般较长[18]。临床医师在药物治疗中往往更多关注药物药理作用和疗效，对药品不良反应了解较少，临床药师可在药物合理应用及不良反应防范和识别方面给予补充。该患者虽前期治疗存在一定问题，并出现两次药物热，但后期临床药师干预，未造成严重后果。提示临床药师积极参与临床工作，可以协助解决合理用药问题，保障患者用药安全有效。