三唑类抗真菌药物肺组织渗透性研究进展

阎鸿焰，黄银，陈诚，秦博，张灵，杨勇

(1.电子科技大学医学院，个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 611731；2.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，成都 610072)

足够的药物渗透到微生物感染/定植部位对于抗微生物治疗结局至关重要，肺泡上皮衬液(epithelial lining fluid，ELF)是细胞外肺部微生物感染/定植的重要部位[1-2]。临床治疗中都是以抗菌药物的血药浓度与最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)或最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration，MBC)之间的关系来评估抗菌药物的疗效，而感染/定植部位的抗菌药物浓度更能准确抗菌药物疗效。笔者在本文介绍三唑类抗真菌药物在肺组织渗透性的相关研究，总结肺组织感染部位药物浓度的测定方法，并对三唑类抗真菌药物在肺部感染部位的相关数据进行分析和总结。

1 三唑类抗真菌药

曲霉属、接合菌属、镰刀菌属和丝孢菌属等菌种正成为侵袭性肺部真菌病的常见病原体，尤其是免疫功能低下且患有癌症或接受器官移植的患者[2-3]。三唑类和其他类抗真菌药是用于治疗侵袭性肺部真菌病的主要抗真菌药物[1-2]。目前常用的三唑类抗真菌药物主要包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑等。

氟康唑具有较高水溶性，轻微亲脂性。临床广泛用于多种深部真菌感染，主要对芽生菌、念珠菌、球孢子菌、隐球菌、组织胞浆菌和曲霉菌具有活性[4]。

伊曲康唑主要应用于深部真菌所致系统感染，对曲霉病、念珠菌病、球孢子菌病、芽生菌病、隐球菌病和组织胞浆菌病等均有较好疗效[5]。

伏立康唑是一种广谱三唑类抗真菌药物，对临床上各种主要酵母菌和曲霉菌具有抗菌活性。目前被认为是治疗侵入性曲霉病、念珠菌病、隐球菌病和由病原性酵母菌、丝孢菌属、尖端足分支霉菌和镰刀菌属引起的严重真菌感染的首选药物，也用于其他抗真菌药物治疗无效或不耐受者[6-8]。

泊沙康唑用于治疗难治性真菌感染性疾病或其他耐药性真菌感染，如对曲霉菌、镰刀菌、隐球菌、念珠菌、组织胞浆菌和芽孢杆菌属都有良好活性，这些感染一般发生在严重免疫抑制人群，如器官移植或化学治疗(化疗)患者[9-10]。

2 肺组织与ELF

肺部感染时，达到有效抗菌药物效应位点浓度对于成功治疗和防止耐药必不可少。对于大多数肺部感染患者，感染部位是ELF。ELF是病原体引起肺部感染的细胞外抗微生物活性的部位[1]。为达到ELF有效抗菌浓度，抗菌药物需要从肺毛细血管进入肺间质间隙，然后穿过肺泡壁上皮到达ELF和肺泡细胞(alveolar cell，AC)[11]。由于存在紧密连接和药物转运蛋白，肺泡和毛细血管之间存在一个屏障——气血屏障[12]，只有一些小分子物质、血浆蛋白结合率低或脂溶性较高的抗菌药物才能有效透过这个紧密结合的细胞屏障，使其在AC、肺组织等位置达到较高浓度。肺部真菌感染时，药物透过屏障进入AC和ELF的药物浓度决定了临床治疗的效果。因此确定抗菌药物在肺部感染时的渗透性和在肺部不同部位的药物浓度，以及微生物的感染部位，可以更好地设计感染患者个体化治疗方案，提高临床治愈率。

3 肺组织药物浓度测定

近年来，已有多种测量抗菌药物渗透进入肺内模式和肺组织药物浓度的方法。根据测量样本的来源不同，常用方法包括全肺组织匀浆、痰、呼吸道分泌物、支气管黏膜、胸膜液、支气管肺泡灌洗、ELF、微透析、正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)和磁共振波谱等[1]。但尚无实验证明哪种方法和技术最适合。例如，早期通过手术获得肺组织样本来测定抗菌药物浓度，但这种方法具有一定局限性，且会对人体造成相应损伤[5]。也不推荐检测全肺组织药物浓度，因为细胞内外抗菌药物浓度不一致。而对于痰液、唾液这些操作简单、取样方便的方法来说，由于取样过程中容易被稀释且可能是各部位混合后的平均浓度，结果差异也较大[9]。事实上，每种测量方法都有其优点和局限性。

当前，支气管镜检查与支气管肺泡灌洗结合已成为从下呼吸道支气管肺泡表面获取ELF中AC和组织中各种标本的安全有效方法[1，3]。给予患者利多卡因局麻后，将纤维支气管镜插入右中肺或下肺叶，通过将三或四等分试样0.9%氯化钠溶液滴入肺叶，立即将每个等分试样抽吸出，并置于冰上；支气管镜检查的平均持续时间约4 min；第一次因含有临近气道的细胞等杂质应丢弃。将第二次、第三次和第四次的支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)合并汇集，测量并记录其体积；将收集的BALF过滤去除杂质，立即离心5 min，分离上清液和肺泡细胞，并将上清液保存在约-70 ℃环境下，直至测定抗菌药物和尿素的浓度[1，5，9，13]。支气管肺泡灌洗操作的同时留取血浆样本，以测定血浆中药物和尿素的浓度。血浆和BALF中抗菌药物浓度可以采用高效液相色谱(HPLC)法[14]、反相高效液相色谱(RP-HPLC)法[5]、液相色谱-串联质谱法(liquid chromatography -tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)[10]等方法进行检测。此外，可以通过酶耦联法[10]、比色法[7]等测定血浆和BALF中尿素浓度。

3.1ELF中抗菌药物浓度的计算 由于回收的BALF中包含灌洗用0.9%氯化钠溶液、ELF和其他细胞组分混合物。测定ELF中抗菌药物实际浓度有很大难度。为确定抗菌药物浓度，必须估算ELF表观体积。RENNARD等[15]采用尿素稀释法间接计算抗菌药物浓度。由于尿素是小分子非极性物质，可以自由透过气血屏障[12]，并迅速在血和肺组织达到平衡，所以可以认为血中尿素浓度与ELF中尿素浓度相等。通过测定血液和BALF 中尿素浓度，从而计算ELF中药物实际浓度。公式如下：

①

其中VELF为ELF体积，VBALF为BALF 体积，UreaBALF为BALF 中尿素浓度，Ureaplasma为血浆尿素浓度。

使用计算的ELF体积值，可以计算ELF中药物浓度(CELF)，公式如下：

②

其中CBALF为BALF 中药物浓度，将等式①和等式②整理得出：

因此，测定肺泡灌洗时血浆中尿素浓度和回收BALF中尿素浓度，以及BALF中药物浓度即可根据上述公式计算ELF中药物实际浓度。

通过得出的CELF和测定的Cplasma计算肺组织渗透率：

3.2AC中抗菌药物浓度的计算 测量细胞悬液中AC的体积，可以通过BALF细胞计数实现[14]。在最低检测限为106·L-1的血细胞计数器中计数细胞。1.0 mL细胞悬液中细胞数量等于30倍1.0 mL BALF中的细胞数量。由于离心过程中有细胞损失，实际回收的细胞数量可能低于计数数量，实际抗菌药物浓度可能比计算的高出约20%[16]。细胞悬液中AC的体积为BALF细胞计数乘以肺泡巨噬细胞平均体积之积，肺泡巨噬细胞平均体积约2.42 μL·10-6[13]。

AC中抗菌药物浓度的计算可根据下列公式[14]：

其中，CAC是肺泡细胞中抗菌药物浓度，CPELLET是在1 mL细胞悬液中测得的抗菌药物浓度，VAC是在1 mL细胞悬液中的AC体积。

通过得出的CAC和测定的Cplasma计算肺组织渗透率：

4 三唑类抗真菌药物的肺组织渗透性

4.1氟康唑 笔者仅检索到一项关于氟康唑渗透性的动物研究，VADEN等[4]采用交叉研究设计，将6只猫随机分配到两组，分别接受氟康唑50 mg口服或者静脉注射，均50 mg·d-1，8 d后采用HPLC法[14]测定药物浓度，尿素稀释法[15]间接计算抗菌药物在ELF的浓度，测得猫体内氟康唑平均浓度为：ELF=(26.0±5.2) μg·mL-1，液体药物浓度平均比率：ELF/血浆=1.20。静脉和口服氟康唑后，药动学参数差异无统计学意义。由于氟康唑相对分子质量小，水溶性及血浆蛋白结合率低，药物可分布于全身，包括进入特定感染部位。ELF中氟康唑浓度超过氟康唑对病原真菌的最小抑制浓度。结果显示，氟康唑在猫体内ELF中有高度渗透性，表明氟康唑可以有效治疗由新型隐球菌和其他对氟康唑敏感的微生物引起的下呼吸道感染。上述结论需要进一步证实氟康唑在人体内也具有相同的高渗透性。

4.2伊曲康唑 一项26例健康受试者使用伊曲康唑(ITRA)的试验，受试者给予伊曲康唑200 mg，bid，空腹口服，共10次[5]。26例受试者被随机分为5组，最后一次给药后4，8，12，16和24 h，进行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗，收集样本并以RP-HPLC测量血浆和BALF中药物浓度[5]，酶耦联法测定尿素浓度[10]，尿素稀释法计算抗菌药物浓度[15]。结果显示，血浆、ELF和AC中ITRA药物最大浓度(Cmax)分别为(2.1±0.8)，(3.3±1.0)和(0.5±0.7) μg·mL-1；代谢产物14-羟基伊曲康唑(OH-ITRA)Cmax分别为(1.0±0.9)，(5.5±2.9)和(6.6±3.1) μg ·mL-1。血浆、ELF和AC中ITRA的AUC分别为34.4，7.4，101 μg·h·mL-1，OH-ITRA的AUC分别为60.2，18.9，134 μg·h·mL-1。AC中ITRA的Cmax/MIC90比值、AUC/MIC90比值分别为1.1和3.2，OH-ITRA的比值分别为51和67。ELF中ITRA和OH-ITRA的渗透率为0.22和0.31；AC中ITRA和OH-ITRA的渗透率为2.94和2.23。由此可知，ITRA和OH-ITRA能有效渗透到肺组织，但到达AC中的药物居多，研究结论认为ITRA口服给药方案(200 mg，bid)使AC中ITRA和OH-ITRA浓度显著大于血浆或ELF。ITRA亲脂性和高血浆蛋白结合率有利于其进入AC。肺内ITRA和OH-ITRA药物浓度达到了有利于治疗真菌性呼吸道感染的浓度。

4.3伏立康唑 PASSLER等[6]在评估正常马第7天和第14天伏立康唑体液浓度的安全性研究中，6匹成年马中有5匹马接受伏立康唑粉剂，1匹马给予伏立康唑片剂。6匹马均每天给药一次，4 mg·kg-1，均给药14 d。收集血浆、BALF样本，RP-HPLC法[5]测定血浆和BALF中药物浓度，酶耦联法[10]测定尿素浓度，尿素稀释法[15]计算其结果。第7天，血浆、ELF和尿中伏立康唑平均浓度分别为(1.47±0.63)，(79.45±69.4)和(1.83±0.44) μg·mL-1。第14天，血浆、ELF和尿中伏立康的唑平均浓度分别为(1.60±0.37)，(47.76±45.4)和(3.34±2.17) μg·mL-1。第7天，ELF中平均伏立康唑浓度为平均血浆浓度的54倍。第14天，ELF中伏立康唑平均浓度是血浆浓度的29倍。该研究结果表明，正常马通过每天一次口服4 mg·kg-1可以实现高于血浆、尿液和ELF中伏立康唑浓度0.5 μg·mL-1的治疗目标。马体内ELF中伏立康唑浓度显著超过血浆浓度，伏立康唑浓度在ELF中高于血浆29～54倍，ELF中伏立康唑浓度远高于导致马真菌性肺炎的真菌生物体的MIC90。

WANG等[8]评价了伏立康唑对肺泡基底上皮细胞(A549细胞)中烟曲霉菌的动力学和活性，伏立康唑对A549细胞有浓度依赖性毒性作用，经细胞外分别为2，8和16 mg·L-1伏立康唑作用2 h后穿透到A549细胞，分别达到(1.14±0.64)，(3.72±1.38)和(6.36±0.95) μg·mL-1。当细胞外伏立康唑浓度分别为8和16 mg·L-1时，分别杀死75.6%和80.5%细胞内烟曲霉菌。ELF在肺上皮细胞表面[8，11]，药物穿透到A549细胞需先经过ELF，所以ELF与上皮细胞浓度相当甚至更高。因此间接得出ELF中较高浓度伏立康唑保持较高的细胞内抗菌活性，从而有效抵抗烟曲霉菌。该研究结果发现，伏立康唑可以减少体外分生孢子侵入肺上皮细胞的数量，并有效抑制细胞内分生孢子生长，证实了伏立康唑能预防和早期治疗免疫功能低下患者侵入性肺曲霉菌病。

CAPITANO等[17]进行的一项前瞻性研究中，12例患者在肺移植后立即开始伏立康唑治疗，6 mg·kg-1，每12 h静脉注射2次，随后口服200 mg，bid。所有患者在伏立康唑预防期间，在移植后2，4和8周进行支气管肺泡灌洗，样本处理后采用HPLC法测定伏立康唑浓度，比色法测定尿素浓度[7]，尿素稀释法计算相关液体中药物浓度[15]。成功收集11例患者的BALF和血液样本，其ELF和血浆浓度分别为1.98和0.19，13.28和1.35，7.85和1.34，1.58和0.76，44和2.66，57.9和2.10，83.32和4.56，0.29和0.05，13.27和1.16，0.73和0.15，2.16和0.43 μg·mL-1，ELF中伏立康唑总浓度超过血浆总伏立康唑浓度，平均ELF/血药浓度为11±8，伏立康唑具有显著的肺穿透力。观察到血浆和ELF浓度之间的强关联(R2=0.95，P<0.0001)。HENG等[18-19]的前瞻性观察性试验研究中，12例肺移植患者接受口服伏立康唑进行预先治疗，并在肺移植后接受定期支气管镜检查和支气管肺泡灌洗检查，每例患者在口服伏立康唑治疗至少1周后预先取样测定，样本用HPLC测定药物浓度，酶耦联法测定尿素浓度，并采用尿素稀释法[15]进行计算。由于血液严重污染或伏立康唑浓度分析测量的干扰，3例患者BALF样本被排除分析。结果显示，9例患者ELF中伏立康唑浓度高于所有患者中大部分曲霉菌和酵母菌分离株报道的MIC90。其ELF和血浆浓度分别为42.3和1.67，37.9和3.18，1.56和0.15，5.75和0.57，59.5和3.87，2.98和0.67，2.92和0.48，27.4和0.56，7.66和0.70 μg·mL-1，伏立康唑中平均ELF/血浆浓度比例为12.5±6.3。结果显示ELF和血浆浓度之间存在很强的正相关线性关系(R2=0.868，P<0.001)，且波谷血浆浓度与ELF中伏立康唑浓度之间存在密切关系，表明波谷血浆伏立康唑浓度可以作为ELF浓度的潜在替代指标。此研究的预防性治疗方案中伏立康唑ELF浓度超过了曲霉菌的MIC90[20]。

CRANDON等[13]联合伏立康唑和阿尼芬净治疗肺曲霉菌病，20例健康受试者接受静脉内伏立康唑(第1天，6 mg·kg-1，q12 h，然后4 mg·kg-1，q12h)和阿尼芬净[第1天200 mg，然后100 mg·(24 h)-1]3 d。随机选择每5例受试者分别抽取4，8，12和24 h支气管肺泡灌洗样本，处理后LC-MS/MS测定伏立康唑浓度，比色法测定尿素浓度，尿素稀释法[15]计算药物ELF和AC浓度。药物渗透性通过ELF和肺泡巨噬细胞给药间隔期间浓度-时间曲线下总药物面积与总药物AUC0-t比例来确定。伏立康唑在4，8和12 h的ELF中穿透率平均值分别为9.5±2.3，4.9±2.8和7.7±3.4；同一时间点AC中渗透水平分别为3.9±0.6，5.6±1.9和5.9±4.5。血浆中伏立康唑半衰期和AUC0-t分别是(6.9±2.1)h和(39.5±19.8)μg·h·mL-1。在ELF和AC中，伏立康唑AUC0-t分别为282和178 μg·h·mL-1。伏立康唑在ELF和AC中肺组织渗透率分别为7.1和4.5。药物在4，8，12和24 h的ELF和AC中的总平均浓度高于大多数曲霉菌种的MIC90。结果显示，在健康成年志愿者，伏立康唑在ELF和AC中都达到高水平暴露。伏立康唑很好地渗透到ELF和AC，其中每个区室在大多数时间点浓度均超过血浆浓度。

ANDERSEN等[7]纳入6例患者接受40 mg伏立康唑吸入，bid，共2 d；另有6例患者接受口服伏立康唑片，第1天400 mg，bid，第2天200 mg，bid。最后一次给予伏立康唑给12 h，进行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗，采用HPLC测定药物浓度，比色法测定样本中尿素浓度，尿素稀释法[15]计算药物浓度。最后一次给药后12 h，吸入组中位数血浆伏立康唑浓度为8(4～26) ng·mL-1，口服组为1224(535～2341) ng·mL-1。吸入组中位数ELF浓度为190(55～318) ng·mL-1，口服组为8827(4369～35 172) ng·mL-1。吸入组中位ELF/血浆浓度比为21(6～63)，口服组为8(3～20)。BALF中，吸入组伏立康唑浓度范围为0.7～4.6 ng·mL-1，口服组范围为10～90 ng·mL-1。口服伏立康唑标准负荷剂量方案组给药2 d后，血浆和ELF浓度分别比接受较低吸入剂量的患者组高约150和50倍。在单一测定点，吸入伏立康唑患者ELF/血浆浓度比约为口服治疗的2.5倍。吸入给药和口服给药伏立康唑后在ELF中的浓度都高于血浆中的浓度。吸入伏立康唑比口服给药能更有效地渗透到肺组织，但需要更多研究来解释吸入给药后ELF/血浆比是否更有利。

4.4泊沙康唑 SEYEDMOUSAVI等[21]将96只小鼠分别给予4，8，16或32 mg·kg-1泊沙康唑口服溶液，qd，然后使小鼠感染烟曲霉菌。感染后8个预定时间点(0，0.5，1，2，4，8，12和24 h，每个时间点3只小鼠)抽取血液和BALF样品，超荧光液相色谱(UPLC)法荧光检测血浆和BALF泊沙康唑浓度，酶耦联法测定尿素浓度，尿素稀释法计算药物浓度[15]。结果显示4，8，16或32 mg·kg-1给药方案后血浆和ELF中总AUC0-24分别为72.69和14.69，149.80和42.14，198.90和62.23，290.50和78.78 mg·h·L-1。所有给药剂量的血浆中药物浓度包括泊沙康唑的Cmax均高于ELF中的药物浓度。线性回归分析显示，血浆和ELF平均泊沙康唑浓度之间存在显著相关性(R2=0.61，P<0.000 1)。ELF中泊沙康唑暴露量(AUC0-24)为总药物血浆中浓度的20.21%～31.39%，且血浆和ELF中泊沙康唑和AUC0-24之间也存在显著线性关系。泊沙康唑亲脂性和高细胞内浓度有助于分布在感染/定植部位ELF。泊沙康唑表现出暴露依赖的药效学特征，其中游离AUC0-24/MIC范围为1.67～1.78，是预测与半最大效力相关的成功的值。泊洛康唑在ELF中渗透性较高，这与亲脂特性和其细胞内通透性增加一致。泊沙康唑高肺内渗透率表明该药是预防由于唑类敏感和(或)唑类烟曲霉所致真菌感染的最佳治疗选择。

CONTE等[9]对25例健康成人以400 mg·(12 h)-1口服悬液给药和高脂饮食8 d，共接受14个剂量泊沙康唑。最后一次给药后3，5，8，12和24 h进行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗，最后一次给药后24 h收集血液样品，采用LC-MS/MS测定泊沙康唑浓度和酶耦联法测定尿素浓度，并用尿素稀释法计算其组织浓度[15]。结果显示，血浆、ELF和AC最大浓度(Cmax)分别为(2.08±0.93)，(1.86±1.30)和(87.7±65.0) μg·mL-1。ELF/血浆和AC/血浆0～12 h曲线下面积(AUC0-12)为0.84和33。ELF/血浆和AC/血浆范围为0.589～1.08和27.3～44.3。血浆、ELF和AC中AUC0-24/MIC90分别为87.6，73.2和2860。ELF、血浆和AC中AUC0-12值分别为18.3，21.9和715 μg·h·mL-1，相当于总药物86%的ELF/血浆渗透率。血浆、ELF和AC中泊沙康唑浓度无显著降低，表明多次给药达稳态后缓慢消除。血浆、ELF和AC中泊沙康唑平均浓度高于曲霉菌MIC90(0.5 μg·mL-1)。

另一项前瞻性研究[10]纳入20例成人肺移植患者，每天两次服用泊沙康唑口服混悬剂400 mg加高脂肪餐，共14剂。最后一次给予泊沙康唑后约3，5，8，12或24 h进行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗，收集样本，采用LC-MS/MS测定泊沙康唑浓度，酶耦联法测定尿素浓度，尿素稀释法计算组织浓度[15]。血浆、ELF和AC中最大浓度(Cmax)为1.3±0.4，1.3±1.7和55.4±44.0 μg·mL-1。血浆游离和总Cmax/MIC90分别为0.04和2.5。游离AUC0-12和AUC0-24分别为0.16和0.30 μg·h·mL-1。游离AUC0-12/MIC90为0.33，游离AUC0-24/MIC90为0.60。血浆、ELF和AC中泊沙康唑浓度未显著降低，表明多次给药后缓慢消除。在12 h给药间隔期间，以及最后一次给药后24 h血浆、ELF和AC中泊沙康唑的平均浓度都在曲霉菌中MIC90(0.5 μg·mL-1)以上。泊沙康唑对念珠菌属具有浓度依赖性活性，且治疗效力与AUC/MIC最佳相关。结果表明，每12 h口服给药方案泊沙康唑(400 mg)在整个12 h的给药间隔内的血浆、ELF和AC浓度都维持在曲霉菌的MIC90以上。在该研究中观察到，高肺内AUC0-12/MIC90有利于治疗或预防曲霉病；口服泊沙康唑在健康成人中和肺移植患者中耐受均良好。

5 讨论

三唑类抗真菌药物在肺部组织的渗透性不同，具体见表1。

表1三唑类抗真菌药物在不同研究对象肺部组织的渗透率

Tab.1Permeabilityoftriazoleantifungaldrugsinlungtissuesofdifferentstudysubjects

药物与研究对象渗透率(ELF/血浆浓度)氟康唑 猫1.20伊曲康唑 健康受试者0.22伏立康唑 马41±12 肺移植患者11±8[17] 肺移植患者12.5±6.3[18] 健康受试者7.1[15] 健康受试者21(吸入组)/8(口服组)[7]泊沙康唑 鼠1.73 健康成年人0.84 肺移植患者0.33

渗透率均为平均值或均数±标准差

Permeability is expressed as mean or mean±standard deviation

仅一项动物研究显示，氟康唑能够在猫体内渗透到ELF，渗透率>1，还需进一步人体实验证实氟康唑在人体内也具有相同的高渗透率；伊曲康唑及其代谢产物能够有效渗透到健康受试者ELF，但渗透率<1，仍需更多研究确定其渗透性；伏立康唑在马、肺移植患者和健康受试者的研究显示ELF中药物浓度均高于血浆，且渗透率远远超过1，在三唑类抗真菌药物中效果最好；泊沙康唑在鼠ELF中的浓度高于血浆，渗透率>1。然而泊沙康唑在健康成年人和肺移植患者ELF的浓度低于血浆，渗透率<1，但浓度始终高于病原体MIC90，有利于治疗或预防曲霉病。所有药物浓度均达到有利于治疗真菌性呼吸道感染的浓度。每种药物肺组织渗透率不同的原因可能与三唑类药物相对分子质量大小、血浆蛋白结合率、亲脂性或亲水性等多种因素有关，而药物在ELF 或AC中的浓度与血浆浓度的关系可以为临床制定合理个体化给药方案提供可靠依据。临床医师可根据患者感染部位、病情严重程度、血药浓度和组织浓度以及药物肺组织渗透率，考虑病原菌的特点及MIC(或AUC)值，调整患者给药剂量和给药方法，使药物在感染部位的浓度超过或维持在敏感菌的MIC90以达到有效治疗效果。

上述研究都是针对特定的研究对象，如动物(猫、马、鼠)、离体细胞、健康受试者和肺移植患者，但各研究对象的病理生理状态均有所不同，肺部感染导致的其他炎症并发症也不相同，还需根据患者实际情况制定抗菌药物给药方案。以上研究证明，伏立康唑在健康受试者和肺移植患者肺组织渗透性最好，是目前治疗深部真菌感染的最好选择，雾化吸入伏立康唑渗透性效果好，可作为临床新的给药方式。同时可以考虑采取治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)和建立群体药动学/药效学模型(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)等相关辅助手段，使临床医师更加了解药物在体内的代谢过程和渗透部位，从而制定个体化给药方案，降低患者不良反应以及细菌耐药突变，从而提高临床抗真菌感染的治愈率。