Crisaborole药理作用与临床评价

朱翊，封宇飞

(北京医院，国家老年医学中心药学部，北京 100730)

美国皮肤病学会(American Academy of Dermatology，AAD)推荐特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)患者的治疗，首先是局部使用增湿剂，如果症状持续，局部用糖皮质激素(topical corticosteroids，TCS)或者钙调神经磷酸酶抑制剂(topical calcineurin inhibitors，TCI)。尽管短期局部使用这些药物具有很好的耐受性，但长期局部使用TCS可能引起表皮和全身不良反应[1-2]，导致局部毛细血管扩张、皮纹、紫癜、毛发增生、色素沉着和口周皮肤炎等不良反应，甚至可能引起肾上腺抑制、生长发育迟缓、高血压、高血糖、胰岛素抵抗和白内障等其他系统并发症。长期局部使用TCI具有潜在的发生恶性肿瘤的危险[3]。尤其是在儿童无法发挥其最佳疗效。

2016年12月，美国食品药品管理局(FDA)批准Anacor公司的Crisaborole(商品名为Eucrisa)软膏上市，成为FDA在过去15年内批准治疗AD的首个新分子实体。该药是一种磷酸二酯酶4(phosphodiesterase-4，PDE-4)抑制剂，用于≥2岁轻中度特应性皮炎患者，每天2次，局部应用。现就其作用机制、药动学、临床评价、安全性以及药物相互作用等进行综述。该药结构式见图1。

图1 Crisaborole结构式

1 AD发病机制

AD的发病与遗传和环境因素密切相关。研究显示[4]，丝聚蛋白突变在AD的发病中发挥了重要作用，该蛋白促进了角蛋白聚合，而角蛋白具有保护鳞状上皮完整性、维护正常上皮细胞功能作用[5]，对维持皮肤的水合作用和皮肤屏障至关重要。丝聚蛋白基因突变导致的上皮功能缺失可使表皮的丝聚蛋白含量减少或缺失，进而引起表皮屏障功能发生改变。一旦皮肤屏障功能缺损，导致水流失增加，皮肤干燥，这些改变增加皮肤对致敏物质的敏感性。还会导致感染和微生物定植，产生免疫刺激作用[6]。另外，环境、心理等其他因素也可激活角质细胞和免疫系统，产生抗微生物肽、细胞因子，引发皮疹和瘙痒，导致机体慢性炎症。

研究显示，炎症反应与PDE活性升高密切相关[7-8]。在AD患者的炎症细胞如巨噬细胞、T细胞、单核细胞和中性粒细胞中，PDE4水平明显升高，而环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)水平低于正常值，PDE4通过对cAMP的降解作用增加致炎细胞因子，如白细胞介素-4(IL-4)、IL-5、IL-10、IL-13以及前列腺素E2产生，导致T细胞活性失调，调节T减少而辅助T细胞(Th2)增加。因此，PDE4抑制剂有潜在的治疗作用[9]。

2 作用机制

Crisaborole可通过抑制PDE4，增加细胞内cAMP水平[8]。cAMP随后活化蛋白激酶A (protein kinase A，PKA)，激活cAMP-PKA通路，PKA的活化抑制NFAT、NF-κB、CREB、Rap1及Csk等导致炎症因子产生通路[10]，从而抑制炎症细胞因子合成[11]。本品是一个包含硼原子的四面体结构[12]，作为cAMP磷酸盐的模拟物，能使本品紧密覆盖PDE4活性部位cAMP结合位点。而硼原子能增强本品抑制PDE4活性。此外，crisaborole的相对分子质量较小，能有效穿透皮肤和细胞发挥作用。

3 药动学

2～17岁患有轻、中度AD的儿童和少年受试者33例，使用本品软膏约3 mg·(cm2)-1(剂量每次6～30 g)，每天2次，共8 d。第1天中位达峰时间(Tmax)为3.00 h，最高血浆浓度(Cmax)(111±113)ng·mL-1，给药后AUC(0～12)(759 ± 730)ng·h·mL-1。第8天，Crisaborole全身血药浓度达到稳态，平均最高血浆浓度(Cmax)(127±196)ng·mL-1，AUC(0～12)(949±1240)ng·h·mL-1。根据第8天和第1天之间AUC0～12比值，Crisaborole平均积蓄因子为1.9。本品97%结合至人血浆蛋白。Crisaborole主要通过水解形成代谢物5-(4-氰基苯氧基)-2-羟基苯甲醇(代谢物1)，该代谢物被进一步代谢成下游代谢物，其中通过氧化形成5-(4-氰基苯氧基)-2-羟基苯甲酸(代谢物2)。代谢物1和2的PK和全身血浆浓度经过8 d后处于或接近稳态。根据在第8天和第1天之间的AUC(0～12)比值，代谢物1和2的平均积蓄因子分别为1.7和6.3。代谢物主要通过肾脏排泄。

4 临床评价

在美国进行的两项设计相同的多中心、随机、双盲、安慰药对照Ⅲ期临床研究(AD-301，AD-302)[13]，评价了患者使用crisaborole治疗轻中度AD的疗效和安全性。两项研究共入选患者1522例，均>2岁。患者被随机分为治疗组和安慰药组，人数比2：1。其中，AD-301研究有47个研究中心，治疗组和安慰药组分别纳入受试者503例和256例。AD-302有42个研究中心，两组分别纳入受试者513例和250例。患者年龄分布及基线ISGA见表1。AD诊断依据Hanifin和Rajka34标准，通过研究者静态总体评分表(Investigator’s Static Global Assessment，ISGA) 见表2，将皮炎累及超过身体表面积5%的患者分为轻度(2)或中度(3)。最近28 d使用过生物治疗或者全身糖皮质激素，或者14 d内使用过TCS或者TCI的患者不能参加该研究。患者应无皮肤感染，允许患者在治疗前使用吸入糖皮质激素、抗组胺药和局部维甲酸类药物治疗非AD。两项研究和两组之间基本资料和疾病严重程度无明显统计学差异。

两项研究中患者分别接受crisaborole和安慰药治疗。安慰药为软膏赋形剂。患者在所有AD损害部位涂抹一层药物，每日2次。避免用于头部毛发，以免引起不适。在第8天、第15天、第22天定期指导患者使用。主要疗效终点为：在第29天，通过ISGA评分评价本品疗效，即达到清除或几乎清除的级别，且相比基线有2个级别或更多改善，即为治疗成功的标准。次要终点包括在第29天使用ISGA评分评价患者达到清除或几乎清除标准的百分比，以及ISGA评分达到成功标准的时间。此外，预先定义终点是评估瘙痒的严重程度和症状(红斑、渗出物、表皮脱落、硬结/丘疹形成、苔藓化)改善，瘙痒严重程度由患者或其父母记录，每日记录2次。第1天，第8天，第15天，第22天，第29天，根据表3记录AD症状。AD体征评估分为4分制：没有(0)、轻度(1)、中度(2)、严重(3)。AD症状评价改善定义为：达到没有(0)或者达到轻度(1)，而且相比基线有1级或者更多改善。0分：没有，没有瘙痒；1分：轻度，偶尔轻微瘙痒；2分：中度，持续或者间断的瘙痒，不影响睡眠；3分：严重，瘙痒，影响睡眠。

表1 两个研究中患者年龄及基线ISGA评分分布

表2研究者静态总体评分表

Tab.2Totalstaticscoresoftheinvestigators

分数级别症状的定义0清除极少的色素减退或色素沉着;没有红斑或硬结/丘疹形成;没 有渗出/结痂1几乎清除痕迹微弱的粉色红斑且仅有极少量硬结/丘疹形成且没有渗 出/结痂2轻度微弱的粉色红斑且有轻度硬结/丘疹形成且没有渗出/结痂3中度粉红色红斑且有中度硬结/丘疹形成或伴有渗出/结痂4严重深色的红斑且严重的硬结/丘疹形成且有渗出/结痂

疗效分析使用意向治疗人群，包括所有患者，随机分发研究药物，无论是否中断治疗。在第29天，计算ISGA评分达到成功标准的优势比，第二个研究终点是使用回归分析，通过Kaplan-Meier方法和时序检验分析治疗组之间ISGA评分达到成功的时间和改善瘙痒的时间。使用描述统计学评价AD的体征严重程度和改善瘙痒的程度，分析人群接受至少一次剂量的研究药物，并且已经接受至少一次基线后评估。治疗期间出现的不良反应(treatment emergent adverse events，TEAEs)的频率如果超过1%，进行费希尔精确检验(Fisher exact test)。主要安全性评估包括严重不良反应、生命体征和临床实验室参数。研究人员在随访日以及医生在出诊时会记录和分类所有不良反应，包括严重不良反应，研究结束后进行统计分析。

结果显示，在第29天，与安慰药组比较，crisaborole组有更多患者在ISGA评分上达到成功的标准(AD-301：分别为32.8%与25.4%，P=0.038；AD-302：分别为31.4%与18.0%，P<0.001)。此外，与安慰药组比较，治疗组的患者ISGA评分更快达到成功的标准(P<0.001)。第29天，治疗组更多患者达到ISGA评分清除或者几乎清除标准(AD-301：分别为51.7%与40.6%，P=0.005；AD-302：分别为48.5%与29.7%，P<0.001)。与安慰药组比较，治疗组患者更早达到改善瘙痒标准(P=0.001)。结合所有病例，治疗组较安慰药组患者瘙痒症状有更佳改善(第8天，第15天，第22天：P<0.001；第29天：P=0.002)。第29天，对于所有AD临床症状，治疗组患者改善比例更大，红斑改善率分别为59%和40%(P<0.001)，渗出物改善率分别为40%和30%(P<0.001)，表皮脱落改善率分别为60%和48%(P<0.001)，硬结或丘疹形成改善率分别为55%和48%(P=0.008)，苔藓化改善率分别为52%和41%(P<0.001)。

表3 AD症状评价量表

此外，Crisaborole通过改善AD症状，减轻了疾病严重程度，治疗组患者症状严重程度较安慰药组明显降低，红斑分别减少41%和20%(P<0.001)，渗出物分别减少65%和52%(P<0.001)，表皮脱落分别减少52%和34%(P<0.001)，硬结或丘疹形成分别减少37%和29%(P=0.002)，苔藓化分别减少42%和29%(P<0.001)。

5 安全性

治疗期间出现的不良事件均属于轻中度，无治疗相关的严重不良反应出现。使用本品治疗耐受性好，TEAEs发生率与安慰药组相似。唯一与治疗相关、且报告频率超过1%的不良反应是使用部位疼痛，治疗组和安慰药组分别是45例(4.4%)和6例(1.2%)，而且76.7%患者报告使用第1天出现，并且大多数患者在1 d内使用部位疼痛缓解。

本品和安慰药因不良反应而中止治疗的比例相似，均为1.2%。此外，两组间患者生命体征、心电图和实验室指标等均无明显差异。

6 药物相互作用

体外研究表明，本品与代谢物1不抑制细胞色素P450CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及3A4的活性。代谢物2也不抑制CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4活性，但轻微抑制CYP1A2与CYP2B6活性，中度抑制CYP2C8与CYP2C9活性。在一项临床试验中，以华法林为CYP2C9底物。结果显示，本品与华法林之间无潜在相互作用。

7 结束语

Crisaborole软膏作为新型PDE-4抑制剂，使用8 d后即能改善疾病严重程度，减轻AD症状和体征，迅速且持久改善瘙痒症状。而且能改善患者生活质量。降低感染和瘢痕形成的危险[14]。在临床研究中，本品出现了较强安慰药效应，这可能由于安慰药润肤作用增强了AD患者皮肤屏障，减少抗原进入，并且通过阻止经表皮水分流失，增加皮肤水合作用的结果。Crisaborole 较少全身吸收，能快速代谢成无活性代谢物，降低全身不良反应风险。由于45%～60%儿童在6个月到1岁期间患AD。未来本品将研究2岁以内幼儿是否适用。目前，国内没有PDE-4抑制剂软膏剂型，如果在国内上市，将为治疗轻度至中度特异性皮炎患者提供另一种新的治疗选择。