两种方案治疗小儿淋巴管畸形效果比较*

张朋，赵成鹏，王晓晖

(1.郑州大学附属医院、河南省南阳市中心医院小儿外科，南阳 473000；2.河南省人民医院小儿外科，郑州 450003)

淋巴管畸形(lymphatic malformation，LM)是一种常见先天性脉管畸形，多见于儿童，成人罕见。可以发生在全身任何部位，主要以淋巴系统所在区域最为常见，颈部发病率最高，约占75%，腋下20%，腹股沟、纵隔、腹膜后次之，躯干及四肢最低[1]。目前，LM的治疗方法有手术切除、激光治疗、硬化剂注射治疗等。以往认为手术是LM的首选治疗方法，但术后易留下瘢痕，且较大的瘤体需植皮，术后易并发淋巴漏、病灶复发、切口感染、积液，亦有可能损伤邻近血管和神经等[2]。近年来抗生素类抗肿瘤药物(常用药有平阳霉素及A群链球菌制剂[3])瘤内注射治疗LM取得较大进展。笔者采用回顾性病例对照研究，分析我科2011年6月—2016年6月收治的LM患儿病历资料，比较A群链球菌制剂(沙培林)和平阳霉素瘤内注射治疗LM的疗效。

1 资料与方法

1.1临床资料 诊断标准：依据典型临床症状，结合超声、诊断性穿刺及磁共振成像(MRI)检查，必要时辅以计算机断层扫描(CT)检查及活检。纳入标准：①巨囊型和混合型LM；②家长拒绝手术并要求药物注射治疗的微囊型患儿；③术后复发患儿。排除标准：①病灶较小，位置较好可完全切除；②有症状的微囊型LM；③硬化治疗后仍有症状的巨囊型及混合型LM；④有危及生命的并发症；⑤对外观影响较大。

共纳入LM患儿183例，根据瘤内注射药物不同分成两组，A组(平阳霉素组)96例，B组(A群链球菌制剂组)87例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2治疗方法 两组患儿年龄均>3个月，治疗前常规检查胸部X线片、血常规及肝、肾、凝血功能，结果正常者接受瘤内注射治疗。A组：将注射用平阳霉素(天津河北制药总厂，批准文号：国药准字20020103)8 mg用0.9%氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20056626)8 mL稀释成1 mg·mL-1，按平阳霉素0.2～0.3 mg·kg-1+2%盐酸利多卡因2 mL+地塞米松5 mg混合备用，1 mL皮试针头在彩超引导下穿刺，抽尽淡黄色淋巴液，彩超显示无液性暗区后，将混合药物注入瘤体。若囊腔较小，可一次注射，囊腔大者则可多点、多方向注射；多房性瘤则在彩超引导下多房处分点注射。注射完毕，针孔处用消毒棉球按压2～3 min，以防药液外溢。每个月注射 1 次。每个疗程4个月，平阳霉素总剂量不超过5 mg·kg-1。每2周复查血常规、彩超、肝肾功能变化及胸部X线平片。

B组：瘤内注射前先做青霉素G钠皮试，皮试阴性方可进行。将A群链球菌制剂(商品名：沙培林，山东鲁抗医药集团，批准文号：国药准字S19980003)1 KE溶于0.9%氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20056626)10 mL，配成1 KE·(10 mL)-1备用。按A群链球菌制剂(初次用药剂量不超过2 KE，再次注射时每次不超过3 KE)+2%盐酸利多卡因2 mL+地塞米松5 mg混合，注射方法同A组。术后每个月复查1次，对于疗效欠佳者多次注射。所用药物剂量主要根据瘤体大小及类型决定，患儿年龄及体质量不是影响药物剂量的主要指标。每个月监测血常规及肝功能。一个疗程4个月。

项目例数男女例未手术术后复发例单处多处例头面颈四肢躯干例治疗前瘤体体积/cm3年龄/个月体质量/kgA组9654427917897613512.5±5.76.2±1.48.2±2.9B组8739486522798454213.2±6.06.3±2.17.9±3.1

1.3观察指标 瘤内注射药物后观察项目：药物瘤内注射停止后随访2年。LM瘤内注射后效果判定，参考ZULFIOAR等[4]制定的4级判断标准。①治愈：肿瘤完全消失或仅残留小的硬结；②显效：瘤体缩小>50%，美容上获得相当程度改善；③微效：瘤体缩小，但<50%；④无效：瘤体无缩小。符合①～③项为有效。国外常根据瘤体缩减大小[5]分级来评价疗效，Ⅰ级：差，瘤体缩小 0～25%；Ⅱ级：中，瘤体缩小>25%～50%；Ⅲ级：好，瘤体缩小>50%～75%；Ⅳ级：优，瘤体缩小 >75%～100%。不良反应：常见药物不良反应(ADR)有皮肤过敏，发热，胃肠道反应(厌食、恶心、呕吐、腹泻)，肺纤维化，肝功能损伤，局部皮肤坏死。因不良反应而停止治疗计为微效。

1.4统计学方法 所有纳入研究对象的病历资料采用双人双输法逐一盲法下登记录入数据库。采用SPSS 19.0版统计分析软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验、Fisher确切概率法等。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组有效率、治愈率、不良反应、不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，A群链球菌制剂和平阳霉素疗效相当，结果见表2。分析两组各亚型(巨囊型、微囊型和混合型)有效率，结果见表3。巨囊型和混合型LM，两种方案效果相当，但A群链球菌制剂对微囊型LM疗效更明显。

3 讨论

LM旧称“淋巴管瘤”，是一种常见先天性脉管畸形。根据囊腔大小，LM可分为巨囊型、微囊型、混合型[6-8]。巨囊型LM是由一个或多个体积≥2 cm3的LM囊腔构成(即往称囊肿型或囊性水瘤)，微囊型则由多个体积<2 cm3囊腔构成(即往称毛细管型和海绵型)，二者兼有即为混合型。LM发病率为1/4000 ～1/2000，尚未发现在性别和种族方面有差异，多在2岁前发病[9]。既往临床上多采用手术治疗LM，近年来瘤内注射疗法符合患儿家属期望，受到较多青睐，其优点如下[10]：创伤小，不易损伤重要神经、血管、腺体、肌肉等组织结构；效果良好、治愈率高、不易复发；操作简便、安全；外形恢复良好，无明显瘢痕；可以免除手术造成的器官破坏和遗留瘢痕；同时也可避免核素及激光治疗后引起皮肤“白化”或色素沉着。其中较为常用的药物有平阳霉素和A群链球菌制剂。

平阳霉素即博来霉素A5，是博来霉素类抗肿瘤抗生素，是一种新型抗肿瘤药，通过抑制细胞脱氧核糖核酸(DNA) 的合成和切断DNA链，抑制内皮细胞、间质增生，进而抑制内皮细胞分泌，使其产生非特异性炎症反应，诱导组织修复，使基底细胞明显增生，并且平阳霉素对淋巴管瘤内皮细胞有硬化作用，从而达到治疗目的。平阳霉素注射后可有过敏、发热、胃肠道反应，然而对机体免疫功能影响小、对造血功能亦无明显损害。其注射过浅时会导致表皮水泡、坏死，继发感染，留下瘢痕，多次注射且剂量过大，易致肺纤维化[10]。

OGITA等[11]将A群链球菌制剂用于临床治疗淋巴管瘤，高解春等也报道A群链球菌制剂治疗脉管畸形[12]，之后相关报道不断增多。A群链球菌制剂是 一种低压冷冻干燥的生物制剂，是一种非特异性免疫增强剂，由经青霉素 G 处理过的溶血性链球菌组成。通过刺激脉管内皮细胞而产生无菌炎性反应，出现巨噬细胞和中性粒细胞等炎症细胞浸润到囊腔内，并产生大量白细胞介素-6和肿瘤坏死因子(TNF)，TNF能使囊腔内皮细胞通透性增加，致淋巴回流加快。这些细胞和递质能直接作用于内皮细胞而引起囊腔缩小和淋巴管瘤退化，促进纤维组织增生，进而使淋巴管、血管闭塞，从而促使囊性瘤体缩小，甚至完全消失。临床上A群链球菌制剂易受青霉素过敏限制，偶有胃肠道反应，但可以反复多次注射[13]。

表2 两组疗效比较

表3 两组不同类型LM疗效比较

本研究结果显示，瘤内注射治疗LM，A群链球菌制剂和平阳霉素疗效相当，A群链球菌制剂在注射治疗微囊型LM有效率优于平阳霉素。本研究采用回顾性对照研究，记录瘤体大小的数据不全、不标准，由于其方法学质量不高，各研究纳入病例数有限，故上述结果有待设计更加严谨的大样本、前瞻性、随机对照试验进一步验证，以增加证据的论证强度。同时建议临床分析LM类型，大小(注射前、反复注射前、随访不同时间段彩超测量瘤体)，部位与疗效的关系。