1例系统性红斑狼疮合并肺功能障碍患者的药学监护

金秋，褚烈朋，罗晓明，梁园，陈龙英

(中国人民解放军第三〇三医院 1.药剂科；2.肾内科，南宁 530021)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种多因素参与的自身免疫性结缔组织病，可累及皮肤黏膜、骨骼肌肉、肾脏、中枢神经系统，以及肺、心脏、血液等多个器官和系统，临床表现复杂，病程迁延反复[1]。其中肺部病变表现为活动后气促、干咳、低氧血症等，临床上狼疮性肺炎与肺部感染较难鉴别[2]。同时感染又是引起病情复发、加重、导致治疗失败和死亡的重要原因。笔者通过分析临床药师对一例SLE患者合并肺功能障碍，进展至急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患者的药学监护，总结监护要点，探讨临床药师在药物治疗中发挥的作用。

1 病例介绍

患者，女，48岁，2017年1月因关节疼痛、全身乏力1个月，发热1周，入我院肾内科治疗。患者10年前无明显诱因出现关节痛，伴脱发、面部红斑入我院治疗，诊断为SLE，给予足量糖皮质激素治疗后症状缓解。2011年7月，尿蛋白(+++)，入院行相关检查，确诊狼疮性肾炎，给予糖皮质激素+环磷酰胺足疗程治疗。3个月前患者反复出现咳嗽，抗感染治疗效果不佳，当地医院查胸部X线片未见异常。1个月前出现全身乏力，胸闷气喘，伴脱发，1周前症状加重，活动受限，反复低热，伴口腔溃疡，为进一步诊治，入我院治疗。

入院体检：体温36.5 ℃，心率84次·min-1，呼吸20次·min-1，血压130/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，右侧嘴角皮肤破损，口腔黏膜红肿，听诊两肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，双下肢无水肿。

入院诊断：①SLE；②发热查因：肺部感染？

2 主要治疗经过与药学监护

2.1主要治疗经过 患者入院时胸部X线片无异常，主要实验室检查指标及用药见表1。5 d后低热、咳嗽，胸部X线片示双肺下叶感染，给予拉氧头孢。1周后症状加重，痰两次培养出白念珠菌，给予氟康唑。联用药物6 d后，患者胸部CT提示感染加重，医师考虑肺部感染未被控制，暂缓糖皮质激素治疗，调整抗感染方案为头孢哌酮/舒巴坦+左氧氟沙星+伏立康唑。2 d后患者活动明显气喘，血气分析示Ⅰ型呼吸衰竭，C反应蛋白及降钙素原明显升高，将头孢哌酮/舒巴坦改为比阿培南。1周后患者胸闷减轻，血气分析示氧分压较前改善，痰培养阴性，CT复查，病灶较前吸收。

2 d后，患者再次出现Ⅰ型呼吸衰竭。药师参与多学科会诊，结合临床资料，认为狼疮性肺炎可能性大，不排除肺部感染，建议继续抗感染治疗，并加强SLE治疗，将比阿培南降阶梯为头孢哌酮/舒巴坦。调整方案3 d后，患者症状无改善，痰中带血，双唇红肿疼痛，并伴ARDS，转入重症医学科，呼吸机辅助呼吸，鼻饲饮食，体温38.2 ℃，血常规感染性指标升高，胸部X线片示感染灶明显增加，痰涂片两次找到G+球菌。药师建议停用左氧氟沙星，加用利奈唑胺、复方磺胺甲唑片。医师采纳，并给予甲泼尼龙控制狼疮活动，同时加强脏器保护，纠正贫血及低蛋白血症。3 d后ARDS症状改善，血常规感染性指标正常，痰培养阴性。1周后拔除气管导管，恢复半流质饮食，患者无呼吸困难，转回肾内科。肾内科治疗2周后，患者肺功能基本恢复，基础疾病得到控制并出院。

2.2药学监护要点

2.2.1抗感染药物的使用 患者初期选用拉氧头孢抗感染，该药常见不良反应为凝血功能障碍[3]，药师提示可合用维生素K预防出血倾向，并监测肝、肾功能和凝血功能。因患者痰数次培养出白念珠菌，加用氟康唑抗真菌治疗，药师提示首剂加倍，并建议加用制霉菌素漱口，金双歧片改善肠道菌群。因感染未控制，医师调整治疗方案为比阿培南+左氧氟沙星+伏立康唑，1周后症状明显改善，将比阿培南降阶梯为头孢哌酮/舒巴坦，伏立康唑改为片剂口服。但方案调整后，患者病情反复，肺功能障碍进行性加重，药师建议在使用呼吸机辅助治疗的同时，加用利奈唑胺、复方磺胺甲唑，并注意监测肝肾功能、血压及血小板计数，复方磺胺甲唑可与碳酸氢钠同服，以维持尿量充分，预防结晶尿形成。

2.2.2糖皮质激素的使用 因无法排除狼疮性肺炎，患者重症监护期间给予积极抗感染治疗时，联用甲泼尼龙控制狼疮活动，诱导其进入缓解期。药师提示注意监测血钾、血常规、有无胃部不适及关节酸痛，给予兰索拉唑及补钙。使用糖皮质激素治疗7 d后，患者肺部感染被有效控制，继续维持治疗1周，患者肺功能逐渐恢复，但仍有蛋白尿、下肢轻度水肿等狼疮性肾炎症状，药师建议将注射剂改为口服片剂，并嘱患者清晨一次顿服。

2.2.3贫血及低蛋白血症的纠正 患者入院24 h尿蛋白定量1030 mg·(24 h)-1，狼疮性肾炎诊断明确。低蛋白血症可导致血浆胶体渗透压下降，血浆外渗至组织液引起胸腔积液，导致肺部感染进一步加重[4]，因此纠正低蛋白血症是治疗的基础。重症监护期间，医师予糖皮质激素控制病情，同时加用复方氨基酸改善营养状况，并予人血白蛋白和输血治疗3次，药师关注疗效，协同营养科，给予高蛋白流质鼻饲饮食。感染控制时，患者血浆白蛋白升至约30 g·L-1，血红蛋白提高到80 g·L-1，症状明显改善。

表1 患者主要实验室检查结果和药物调整

2.2.4低氧血症的监护 患者约入院3周出现活动后气喘，血气分析示低氧血症，并出现Ⅰ型呼吸衰竭，给予面罩吸氧后缓解，但低氧血症时有反复，1周后进展至ARDS，呼吸机辅助呼吸，予咪达唑仑+枸橼酸芬太尼持续镇静治疗。药师提示咪达唑仑有呼吸抑制作用，与芬太尼合用可出现低血压，应重视心肺功能监测[5]。2 d后，停镇静镇痛药，间断脱呼吸机训练，患者呼吸顺应性好，低氧血症逐步改善，血氧饱和度维持在>95%，肺功能恢复。

2.2.5患者不良反应监护及用药教育 患者入院诊断为狼疮性肾炎，药师根据入院肌酐值计算得其内生肌酐清除率为55.17 mL·min-1，据此评估患者用药是否需要调整剂量，并对患者住院治疗期间不良反应进行监护。如入院第12天，患者肌酐130 μmol·L-1(↑)，尿素氮18.39 mmol·L-1(↑)，尿酸714 μmol·L-1(↑)，较入院时明显升高。药师提示予补液、扩容治疗，1周后，肾功能恢复至原基础值。重症监护期间，患者丙氨酸氨基转移酶持续升高，超过正常值上限，药师考虑为复方磺胺甲唑所致不良反应，提示护肝治疗，加用异甘草酸镁后患者肝功能恢复。

对患者的用药教育：①SLE患者免疫力低，注意防寒保暖，避免劳累，建议低盐饮食，补充蛋白质，增强营养。②向患者交待住院期间口服药物的服用时间、用法用量及注意事项，如硝苯地平控释片整片吞服，金双歧片随餐服用等。③指导患者护理口腔，以及制霉菌素溶液的正确配制及漱口方法。④出院带药教育，嘱咐患者按时按量用药，继续口服糖皮质激素，保证抗真菌药足疗程，切勿自行减量或停药，定期返院复查尿常规及肝肾功能。

3 讨论

3.1抗感染治疗方案的调整 患者初始抗感染方案为拉氧头孢联用氟康唑，对于社区获得性肺炎，2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》经验治疗推荐头孢菌素单用或联合大环内酯类[6]，拉氧头孢抗菌谱与第3代头孢菌素相近，根据痰培养结果联用抗真菌药，治疗方案基本合理。但患者感染未控制，出现明显气喘，血气分析示型呼吸衰竭，胸部X线片示病灶增加，C反应蛋白和降钙素原明显升高，符合《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》(2016年版)对重症CAP的诊断标准，应遵循广覆盖、降阶梯治疗原则[7]。而患者几次痰、血及肺泡灌洗液均未培养出致病菌，考虑患者有免疫缺陷病史，近期频繁使用抗感染药物，调整治疗方案为比阿培南+左氧氟沙星+伏立康唑，比阿培南对多数革兰阳性(G+)、革兰阴性(G-)菌敏感，尤其对G-菌抗菌活性强，联用喹诺酮类覆盖特殊病原体并对抗生物被膜[8]，伏立康唑则覆盖念珠菌及曲霉。方案调整1周后，患者症状明显改善，CT示病灶较前吸收，C反应蛋白及降钙素原明显下降。药师考虑抗感染方案有效，建议降阶梯治疗，将比阿培南改为头孢哌酮/舒巴坦(2 g，q12h)。2 d后患者再次出现呼吸困难，咯血痰，血白细胞、中性粒细胞比例及C反应蛋白明显升高，痰涂片两次找到G+球菌，复查CT示肺部感染灶增多，并急速进展至ARDS。药师会诊后考虑抗感染效果不佳可能与降阶梯药物剂量过小有关，将头孢哌酮/舒巴坦增至2 g，q8h，同时根据病原菌考虑患者有长期大剂量使用免疫抑制剂史，G+球菌不能排除耐甲氧西林金黄色葡萄菌(MRSA)，MRSA首选万古霉素，但患者狼疮性肾炎诊断明确，而肾功能不全患者使用利奈唑胺无需调整剂量，故加用利奈唑胺。对免疫功能低下者，呼吸机辅助治疗需预防肺孢子菌[9]，联用复方磺胺甲唑抗感染治疗。方案调整后，患者症状明显改善，CT示病灶较前吸收，感染有效控制。临床药师根据指南并结合患者病原学检查、感染性指标监测，可以为医师制定抗感染方案提供合理化建议。

3.2糖皮质激素应用时机及剂量调整 患者SLE诊断明确，入院时血常规白细胞计数偏低，SLE相关抗体阳性，补体低，血沉快，伴蛋白尿，SLE-DAI评分>15分，属狼疮中度活动期。入院后逐渐出现呼吸困难，肺功能进行性下降，多次行胸部CT示病灶加重，考虑存在肺部感染，经多次调整抗感染治疗方案仍病情反复。肾活检示Ⅳ型狼疮，KDIGO指南推荐糖皮质激素联合免疫抑制药治疗[10]，因免疫抑制剂可降低人体免疫力，增加感染风险，暂缓使用。CAP指南亦不推荐重症患者联用糖皮质激素[7]。但几次肺泡灌洗液均未培养出致病菌，多学科会诊不能排除是否为狼疮性肺炎。文献提示SLE患者免疫力低下，常合并狼疮性肺炎，病情演变迅速，病死率高达50%，常表现为发热、咳嗽，进行性呼吸困难和呼吸窘迫，与肺部感染难鉴别，抗菌药物治疗无效，糖皮质激素、免疫抑制药可使病情缓解[11]。《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》对中型SLE亦推荐使用糖皮质激素诱导缓解[12]，因其可减少炎症因子释放、减轻炎症反应等。故药师认为应联用糖皮质激素加强SLE治疗，甲泼尼龙使用剂量可由前期的40 mg，qd，增至q12h。经积极抗感染治疗并联用增量糖皮质激素后，患者病情有效控制，肺功能恢复。

3.3其他监护事项及不足 本例患者同时合并狼疮性肾炎、低蛋白血症、贫血、低氧血症等基础性疾病。临床药师在重点关注抗感染治疗和肺功能恢复的同时，对患者基础疾病及药物使用也进行了全程监护，包括不良反应及血常规、痰培养、尿常规、血红蛋白、白蛋白、血压等，及时与医师沟通，调整用药方案。对患者进行用药教育，强调按时按量用药的重要性，提高用药依从性，同时指导患者注意休息，加强营养，合理饮食，对患者病情稳定起到积极作用。

本病例选药过程中也存在不足，患者初期诊断肺部感染，但白细胞及中性粒细胞比例未见升高，考虑患者免疫力低下，广覆盖方案选用比阿培南+左氧氟沙星+伏立康唑，而碳青霉烯类和喹诺酮类抗菌谱更偏向于G-菌，对G+菌作用稍弱。后患者在降阶梯治疗过程中出现病情反复，痰涂片两次找到G+球菌，不能排除是初始方案对G+菌覆盖不够所导致。换用利奈唑胺，加强对G+菌作用后，患者感染有效控制。