腹膜透析相关非典型致病菌腹膜炎

王 涵 综述 俞雨生 审校

腹膜透析(PD)相关性腹膜炎是引起PD技术失败的主要原因[1]，不同中心报道的腹膜炎发生率平均每例患者每年为0.06～1.66次[2]。导致腹膜炎最常见的微生物为需氧菌，如金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌等，另外约12%的腹膜炎由非典型致病菌感染[3]，其中包括分枝杆菌和真菌，常发生在免疫力低下、营养不良、抗生素耐药的情况下，虽然这部分致病菌感染发病率低，但其诊断困难，治疗棘手，导致患者的不良结局，甚至死亡。本文主要介绍由非典型致病菌引起的腹膜炎，阐述其危险因素、临床表现、诊断及治疗策略。

分枝杆菌引起的腹膜炎

分枝杆菌种类较多，可分为结核分枝杆菌复合群、非典型分枝杆菌、麻风分枝杆菌等，其中结核杆菌是引起结核病的病原菌，可侵犯全身各器官，结核分枝杆菌与相关的分枝杆菌菌种(牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌和微小分枝杆菌)形成结核分枝杆菌复合群。

结核性腹膜炎终末期肾病(ESRD)患者存在细胞免疫缺陷，可能使其发生结核杆菌感染的概率增加。尽管ESRD患者发生活动性肺结核的相对危险性比普通人群高5～15倍，但报道显示结核性腹膜炎发病率较低(<3%)，其中亚洲国家患病率略高于其他地区[4]，同时结核性腹膜炎诊断困难，且时间较长，所有病例在初次发病后6周内诊断的比例不到50%[5]。结核性腹膜炎患者透出液中淋巴细胞较为少见，>60%的病例可检出中性粒细胞，少数可出现嗜酸性粒细胞。由于抗酸杆菌涂片的敏感度极低，在培养鉴定或病理证实的病例中涂片阳性率仅3%，并且相对检出率较低(约30%)，可能需要超过4周才能得到结果[6]。另一种检查方法是腹膜组织活检，能够尽快确诊，减少诊断时间，也是诊断结核性腹膜炎的金标准，该方法诊断率最高(敏感度84%～100%)[7]，但这是一种有创检查，不宜广泛开展。近年来出现了相对无创且能够快速明确结核分枝杆菌的检查，包括聚合酶链式反应(Polymerase chain reaction,PCR)，及PD透出液中腺苷脱氨酶(Adenosine deaminase,ADA)的测定。ADA是一种嘌呤降解酶，同时也是与机体细胞免疫活性有重要关系的核酸代谢酶，据报道由于结核分枝杆菌的细胞免疫应答，导致ADA活性增加，其与淋巴细胞刺激程度及成熟状态有关[8]。体液中的ADA水平可迅速测定，相关META分析提示透出液中ADA的升高能够作为诊断结核性腹膜炎的依据[9]。另外，对于高危患者或结核病高发的国家而言，这也可作为一种非特异性的筛查试验。相反，PCR是一种特异性的检测结核分枝杆菌的方法，可直接在获得的组织样本上进行测定。Uzunkoy等[10]报道了对腹水进行PCR分析，从而确诊结核相关性腹膜炎。

患者确诊为结核性腹膜炎后，必须及时开始抗结核治疗。国际腹膜透析协会指南[11]推荐使用四种药物联合使用：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和喹诺酮类药物，吡嗪酰胺和喹诺酮类药物可在治疗3个月后停药，而利福平和异烟肼需继续使用12～18个月。PD患者使用乙胺丁醇后视神经炎风险很高，应尽量减少用量。 研究建议[12]乙胺丁醇15 mg/kg，1次/48h或3次/周，使用2个月。对于抗结核药物耐药的结核性腹膜炎患者，其最佳治疗时间尚无明确界定，建议与当地传染病单位协商共同实施治疗。另外，需要评估抗结核药物与透析有关的药代动力学变化，持续性PD治疗患者对抗结核药物的使用时间无特殊要求，间歇性PD患者建议在透析结束后给药。

非典型分枝杆菌相关腹膜炎迄今为止，已经发现超过100种非典型分枝杆菌，这些分枝杆菌存在于自然环境中，包括土壤、灰尘、河流和溪流，甚至在医疗设备中也能找到，包括消毒剂溶液和血液透析液。1982年首次报道了32例患者感染非典型分枝杆菌性腹膜炎[13]，此后，文献报道的病例已超过50例。与结核性腹膜炎不同，非典型分枝杆菌性腹膜炎主要在美国报道(57.9%)，其次是亚洲(26.3%)和欧洲(10.5%)。大多数报道的非典型分枝杆菌性腹膜炎病例发生于存在免疫抑制的患者，包括自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)或其他免疫抑制性疾病(如糖尿病、人类免疫缺陷病毒感染或骨髓移植)[14](表1)。然而，应用多种广谱抗生素治疗后也可能会促进非典型分枝杆菌的过度生长，Lo等[15]研究报道了导管出口部位预防性应用庆大霉素乳膏导致导管及腹腔非典型分枝杆菌感染的病例。该研究中导管出口处预防性应用庆大霉素乳膏治疗的PD患者感染非典型分枝杆菌的风险增加了近20倍(2.71%vs0.102%)。这一结果是基于回顾性观察数据，可能存在偏倚。此外，一项双盲随机对照试验，对133例PD患者进行的12个月随访，比较局部用莫匹罗星与庆大霉素乳膏腹膜炎发生的情况，结果未观察到非典型分枝杆菌性腹膜炎的发生率存在显著差异(P=0.71)[16]。

表1 非典型致病菌相关性腹膜炎危险因素

HIV：人类免疫缺陷病毒；SLE：系统性红斑狼疮

与结核性腹膜炎相似，易延误诊断，从最初出现症状到得到适当治疗，平均时间为4周。临床表现与其他腹膜炎相似，反复透出液培养阴性的患者应考虑是否为非典型分枝杆菌感染。此外，涂片结果不能区分结核分枝杆菌和非典型分枝杆菌。因此，存在非典型分枝杆菌性感染高危因素的患者，如在透出液培养阴性的腹膜炎经验性抗菌治疗失败，或存在免疫抑制的患者，主治医师应采用更快速的检测方法，如DNA探针、高效液体色谱法、DNA测序或PCR，最佳治疗方案或疗程尚未明确界定。一般而言，需要延长使用抗生素的时间，并且大部分报道的病例都治疗持续时间超过1个月。与治疗结核性腹膜炎类似，大多数报道的非典型分枝杆菌性腹膜炎病例需要拔除导管(92.9%)，结果显示腹膜炎恢复率为85.7%[17]。

真菌性腹膜炎

真菌性腹膜炎占腹膜炎的1%～15%，虽然发病率不高，但其死亡率高达 50%[18]，其原因之一是诊断延误。满足下列3项中任意项即可诊断为PD相关性腹膜炎：(1)腹腔感染症状；(2)PD透出液浑浊且白细胞≥100×106/L，多核细胞>50%；(3)革兰染色找到致病菌或者透出液培养阳性。而真菌性腹膜炎的诊断需要透出液分离和(或)至少1次培养出来真菌。念珠菌通常在培养基中生长迅速，但其他真菌可能需要几周时间。尤其对于非念珠菌属，如曲霉菌、隐球菌等，由于这些菌属不能由PD透出液涂片的革兰染色所检测，从而延长了诊断时间。因此，对培养阴性的腹膜炎，也应高度怀疑真菌性腹膜炎。另外分子生物学技术在真菌性腹膜炎的诊断中起重要作用，如PCR和RNA基因测序等检测，对经验治疗无效，尤其是存在真菌危险因素的患者应考虑行这些检查以明确诊断。

真菌性腹膜炎常见的危险因素包括近期应用抗生素，特别是存在细菌性腹膜炎的情况下。Wang等[19]对70例真菌性腹膜炎患者进行研究，其中94%的患者在前3个月内应用了抗生素。近期使用抗生素，可能会通过破坏正常皮肤及肠道菌群，促进真菌的增殖和过度生长，导致真菌定植和感染，从而导致真菌性腹膜炎。近期发生细菌性腹膜炎，革兰阴性杆菌或多种微生物感染均可使真菌性腹膜炎的风险增加，其他风险因素包括免疫抑制治疗、人类免疫缺陷病毒感染，及有多发性骨髓瘤等基础疾病。

一旦确诊真菌性腹膜炎，国际腹膜透析协会指南[11]建议应立即拔除导管，改行血液透析，并且开始抗真菌治疗。如未拔除PD导管，可能导致死亡率风险增加，Wang等[19]研究表明，拔除导管的患者死亡率为31%，而未拔除PD导管的死亡率约91%(P=0.000 6)。68%早期拔管患者在真菌性腹膜炎控制后再次置管继续PD治疗，但在后续的PD治疗中，可能出现溶质清除差或超滤失败。

关于抗真菌药物选择、剂量及疗程，暂无统一的建议，治疗方案应基于患者的临床表现、培养结果、药物敏感性及患者反应，两性霉素B和氟胞嘧啶或氟康唑的组合推荐用于非假丝酵母菌属的初始治疗，根据真菌种类及最小抑菌浓度选择合理的后续治疗方案。其他治疗方案包括卡泊芬净、氟康唑或伏立康唑替代两性霉素B。抗真菌治疗应该在导管拔除后至少持续10d，但通常治疗时间在4～6周[20]。在真菌性腹膜炎控制后再次置入导管的时机尚未达成共识。

鉴于真菌性腹膜炎所带来包括住院率较高，导管移除、死亡率增加等不良后果，我们应当重视对真菌性腹膜炎的预防，虽然在很大程度上基于观察性研究的预防性抗真菌药物的应用存在相互矛盾的结果，但由Lo等[21]进行的一项随机对照试验比较了制霉菌素片与安慰剂在抗生素治疗过程中预防真菌性腹膜炎的效果，结果显示制霉菌素片可降低念珠菌腹膜炎的发病率(1.39vs3.19次/100次腹膜炎)。国际腹膜透析协会仅推荐在腹膜炎高发的中心给予预防性用药。对于长时间使用抗生素的患者通常预防性给予抗真菌治疗(制霉菌素40～50万U，3次/d)，不推荐预防性使用氟康唑。

总之，由非典型致病菌引起的PD相关性腹膜炎并不常见，但病情严重、预后差，需要引起临床医师的重视，由于诊断延迟和治疗不当可能导致患者的不良后果。对于存在非典型致病菌感染风险因素的患者，包括近期应用抗生素治疗、免疫抑制等因素，应警惕非典型致病菌感染相关性腹膜炎，注意预防、合理治疗，改善预后。