ISN/RPS狼疮性肾炎病变定义及分型修订共识

曾彩虹 刘志红

系统性红斑狼疮(SLE)是多系统受累的自身免疫性疾病，肾脏是受累脏器之一，狼疮性肾炎(LN)的病理分型经历了多次演变，早在1975年就提出了LN病理分型的雏形，先后有国际儿童肾脏疾病研究会分型(International Study of Kidney Disease in Children，ISKDC)/WHO1982分型，1995年修订病理分型，国际肾脏病学会和肾脏病理学会(ISN/RPS)，LN病理分型于2004年提出并发表后[1]，一直沿用至今。和以往分型相比，ISN/RPS-LN病理分型中LN病变的定义和分型更清晰和精确，明显提高了可重复性，对LN-Ⅴ不再分亚型。然而经过多年的实际应用，即使有经验的病理医师，有时也难以分型，究其原因仍有些组织学病变定义存在不确定性和不一致性。IgAN牛津分型[2-4]，ANCA相关性血管炎[5]，Neptune[6],Cure GN[7],Banff分类[8]提出了多种病变的定义，发现不同疾病的同一病变定义并不一致。最近也有研究发现LN-Ⅲ和Ⅳ病变其临床意义并无差别，结果变异性很大[9-10]。2015年Wilhelmus等[11]回顾了ISN/RPS-LN病理分型中存在的问题，并提出对其进行修订非常有必要。于是2016年5月在荷兰莱顿大学医学中心召开了由18名成员参加的国际肾脏病理学工作组会议，拟对ISN/RPS-LN病理分型进行修订，工作分两个阶段进行。第一阶段根据现有发表的文献及专家共识，对多种LN病变重新定义，对病理分型，活动性和慢性化病变评分做了修订，该阶段工作已完成。第二阶段将拟通过循证方式进一步修订和完善第一阶段未明晰的一些病变，新修订病变和分型的可重复性及临床意义的验证。本文主要介绍2018年发表的第一阶段工作，分别从肾小球，肾小管间质和血管病变进行介绍，并提出需要第二阶段完成的工作[12]。

肾小球病变

ISN/RPS-LN病理分型主要根据肾小球病变来分型，正确认识肾小球病变，对分型意义重大。虽然LN分为Ⅰ～Ⅵ型，但争议较多的主要在LN-Ⅲ和Ⅳ型，也是介绍重点。

LN-Ⅰ型和Ⅱ型临床上LN-Ⅱ较Ⅰ型常见，这两型尤其LN-Ⅱ主要涉及的病变是系膜细胞增多(hypercellularity)。原ISN/RPS-LN病理分型中系膜细胞增多定义为系膜细胞≥3个/系膜区，与IgAN牛津分型中系膜细胞增多≥4个/系膜区定义不同[2-4]，为了和IgAN一致，修订系膜细胞增多的定义为系膜细胞≥4个/系膜区，且系膜细胞周围被基质包绕，不包括血管极处的系膜区。此外现有系膜细胞增多的定义只要求1个肾小球1个系膜区系膜细胞增多≥4个/系膜区即可，对于这一标准是否要求太低仍存质疑。系膜区的细胞增多除系膜细胞外，还有单个核细胞和(或)巨噬细胞，淋巴或中性粒细胞，对于这些细胞的增多是应定义为系膜细胞增多，还是毛细血管内细胞增多也值得在第二阶段进一步探讨。

LN-Ⅲ型和Ⅳ型LN-Ⅲ和Ⅳ属重型LN，是临床治疗的难点，也是讨论和争议的焦点。最常见的病变为“毛细血管内增殖”(endocapillary proliferation)，但这一病变缺乏清晰和统一的定义[11]，增殖细胞的种类和数目，毛细血管腔狭小的程度都无确切的标准和界定，是否特指内皮细胞增殖也无定论。而实际上LN肾小球毛细血管袢内细胞增多不仅是固有细胞的增殖，更多是炎症细胞的浸润。因此“毛细血管内增殖”(endocapillary proliferation)是一种误称，应该修订为“毛细血管内细胞增多”(endocapillary hypercellularity)。第二阶段将考虑对肾小球炎症细胞进行积分评估。下面对LN-Ⅲ和Ⅳ几个重点病变的修订和存在的问题进行介绍。

毛细血管内细胞增多 LN肾小球细胞增多包括系膜区，毛细血管内和(或)毛细血管外细胞增多。关于系膜细胞增多(mesangial hypercellularity)的定义和争议已在LN-Ⅱ中介绍。也有专家认为应该称“系膜增生”(mesangial hyperplasia)，即系膜细胞数量上增多，主要见于LN-Ⅱ型。肾小球炎症细胞可位于毛细血管袢腔、内皮下区域及系膜区，对于系膜区的炎症细胞光镜下观察很难区分，是否提示更活动性病变尚待确定。系膜细胞增多和有意义的系膜区炎症细胞的阈值，袢腔内炎症细胞的数目，毛细血管腔狭窄的程度和内皮细胞肿胀的意义都需要第二阶段工作中去确定。此外毛细血管内细胞增多是指毛细血管壁内的所有细胞，包括系膜旁区(除外单纯的系膜增生)的细胞，还是只限定为毛细血管袢腔内细胞增多也需第二阶段工作去确定。单纯毛细血管内内皮细胞肿胀不能称为毛细血管内细胞增多。如果存在内皮细胞肿胀，但缺乏炎症细胞浸润，再结合内皮下区域增宽时，应考虑栓塞性微血管病(TMA)，而不是毛细血管内细胞增多。肾小球基膜(GBM)以外的细胞增多定义为毛细血管外细胞增多。

肾小球膜增生性样病变(membranoproliferative glomerulonephritis pattern，MPGN样病变) 建议把MPGN样病变归为LN-Ⅲ和Ⅳ毛细血管内损伤的一种形式。光镜下肾小球内皮下免疫复合物沉积和袢腔内免疫复合物性透明栓塞也均提示为LN-Ⅲ或Ⅳ型病变。第二阶段工作需明确MPGN样病变的临床意义，是否需区分急性或慢性MPGN样病变。

新月体(crescents) 原有ISN/RPS-LN病理分型中新月体指毛细血管外细胞增多，由多种细胞组成，包括上皮细胞、单个核和(或)巨噬细胞，累及25%或更多的包囊腔。基于最近IgAN牛津分型关于新月体研究认为新月体累及包囊腔的10%以上即可。新修订LN的新月体定义为由多种细胞组成，可伴纤维蛋白和纤维性基质成分，新月体累及10%以上的包囊腔。且新月体包含2层以上细胞，以区别于单层壁层和脏层上皮细胞增生。原ISN/RPS-LN病理分型未明确细胞性，纤维细胞性和纤维性新月体的具体定义，此次修订进行了明确，见表1。对于同时伴发的塌陷型肾小球病变而出现的毛细血管外细胞增多，不能误认为是新月体。表1也列出了黏连的定义。虽然IgAN牛津分型把黏连定义为节段硬化，但在LN中是有别于新月体和节段硬化的，具体还需在第二阶段进一步探讨。

球性/节段病变 近期一项Meta分析研究认为LN-Ⅳ球性和节段亚型的区分临床意义并无差别[9-10]。究其原因，一是可重复性差，二是如何判定毛细血管外和毛细血管内病变为球性还是节段的标准不够明晰。因此取消了LN-Ⅳ球性和节段亚型的分类。但病理报告中仍需描述，修订后分型的临床意义需第二阶段进一步验证。

纤维素样坏死 原ISN/RPS-LN病理分型未把节段袢坏死作为LN-Ⅳ节段亚型的分类标准。纤维素样坏死多表现为节段性分布，常为ANCA相关性血管炎的病理表现。毛细血管内细胞增多分节段和球性，二者只是病变分布上的差异，其发病机制是相似的，而节段袢坏死与毛细血管内细胞增多的发病机制则明显不同。因此对于LN-Ⅲ型和Ⅳ型，需要重视纤维素样坏死性病变。重新修订的LN纤维素样坏死和核碎裂的定义见表1。第二阶段需对纤维素样坏死，新月体伴坏死性病变，核碎裂和坏死性病变不伴免疫复合物和(或)血清ANCA阳性的意义进行重新评估[13]。

活动性和慢性化评估 Asutin评分是最早的LN活动性和慢性化评分[14]。在此基础上提出的NIH活动性(AI)和慢性化指数(CI)评分一直被广泛使用。此次修订后的NIH评分系统见表2，AI总评分为24分，CI总评分为12分。虽然修订后的评分系统每项指标积分(0～3)带有一定的主观性，且缺乏循证医学证据，但比原ISN/RPS-LN病理分型中仅标明活动性(A)，慢性化(C)和A/C病变，提供了更详细的信息。原有NIH活动性指数评分把核碎裂和纤维素样坏死归为一类，修订后纤维素样坏死单列为一类进行评分；把核碎裂归为中性粒细胞浸润，因为多数核碎裂代表中性粒细胞的程序性死亡；最初白细胞浸润单指中性粒细胞，修订后包括中性粒细胞和(或)核碎裂；把纤维细胞性新月体归为活动性指标进行评分。Austin评分中毛细血管内细胞增多指单个核细胞浸润导致细胞增多。拟在第二阶段明确毛细血管内细胞增多的炎症细胞类型，中性粒细胞单独积分是否具有重要意义；用循证方法重新评估AI和CI，改进可重复性，验证预测预后的价值；对纤维素样坏死和细胞性/纤维细胞性是否应该双倍加权进行评估。

球性和节段硬化 实际工作中很难区分球性硬化是由活动性LN-Ⅲ和Ⅳ导致，还是其他原因所致[11]。如果肾小球硬化处出现袢断裂伴周围纤维化和广泛的包囊壁断裂时，则提示为LN肾小球病变所致；硬化球处除IgG和C3沉积外，尚伴其他免疫球蛋白沉积也提示可能LN肾小球病变所致。因缺血所致的肾小球硬化，其包囊内常见渗出性胶原，这种肾小球硬化不应作为LN的慢性化指标进行评分，否则会高估LN的慢性化指数，但是仍可能与预后相关。LN的球性硬化指完全球性硬化，否则为节段硬化。同样很难区分节段硬化是LN-Ⅲ和Ⅳ肾小球病变所致，还是其他适应性所致的节段硬化。慢性化指数评分应把球性和节段硬化一起评分。具体意义需要第二阶段进一步验证。

表1 狼疮性肾炎(LN)病变定义和分型的修订

A：活动性；C：慢性；AI：活动性指数；CI：慢性化指数

表2 修订的美国国立卫生研究院关于狼疮性肾炎活动和慢性化指数评分系统

LN-Ⅴ型和Ⅵ型LN-Ⅴ未作修订。LN-Ⅴ是否应区分伴和不伴系膜细胞增生，非白金耳样的内皮下沉积物的范围如何确定，以方便归入LN-Ⅲ+Ⅴ，都需在第二阶段进行讨论。肾活检很难见到LN-Ⅵ，同样很难判定球性硬化是LN活动性病变所致，还是其他原因(包括老年，高血压，TMA恢复期)导致。第二阶段进一步讨论是否要取消LN-Ⅵ，或确定LN-Ⅳ型和LN-Ⅵ的肾小球硬化区分的比例。

肾小管间质病变

原ISN/RPS-LN病理分型未对肾小管间质病变严重程度进行评估[11]。新修订的NIH肾小管间质病变的活动性和慢性化指数评分能很好评判其损伤的严重程度。非纤维化区和纤维化区的间质炎症都应在报告中列出。间质炎症是活动性指数评分的指标，间质纤维化和肾小管萎缩分开进行慢性化指数评分。第二阶段，收集慢性间质纤维化，肾小管萎缩和间质炎症细胞浸润的半定量评分结果，纤维化四舍五入为10%，最小为5%。再把这些数据转为可重复性的积分(0～3)，来评估预后。第二阶段应对间质纤维化和肾小管萎缩是分开评分，还是合并评分做出判定，以及确定非纤维化区和纤维化区间质炎症浸润的临床意义。

血管病变

ISN/RPS-LN病理分型并未涉及血管病变。修订LN血管病变(lupus vasculopathy)的定义：小动脉或小叶间动脉壁内免疫复合物沉积，致管腔狭窄，常伴纤维素样病变，无炎细胞浸润，免疫荧光证实免疫球蛋白和补体沉积[15-17]。LN相关的血管病变除免疫复合物沉积，还包括血管炎和TMA。在第二阶段工作中需建立标准的方法和术语来区分动脉或小动脉硬化和LN相关的血管病变；或建立类似于Banff分类的血管病变积分系统和Cure GN对透明变性的定义；LN-TMA和血管炎的定义也需明确，这些病变可独立存在伴ANCA阳性或阴性，或与免疫复合物介导的LN同时存在。后期明确影响预后及对治疗有反应的病变。

小结及展望

本次修订对影响治疗和预后的LN病变包括系膜细胞增多、毛细血管内细胞增多、新月体、袢坏死和黏连的定义进行了修订。LN-Ⅳ不再分球性和节段亚型，用NIH新修订的活动性指数和慢性化指数代替活动性和慢性病变名称。第二阶段将进一步明确尚未明晰的一些病变的定义，对这次修订病变的意义和可重复性，修订后分型的意义进行验证。