抗菌药物的降阶梯策略治疗呼吸机相关性肺炎的Meta 分析

孙婧婧 郭利涛 马红叶 张 蕾 刘 昱 王 雪

西安交通大学第一附属医院重症医学科，陕西西安 710061

呼吸机相关性肺炎（VAP）是使用有创呼吸机引起的院内获得性肺炎，占院内感染的12.0%～33.8%，大约十分之一的机械通气患者病情因此变得更加复杂［1］。据我国数据显示［2］，VAP 病死率为19.4%～51.6%，以高发生率和病死率引起临床医生广泛关注。对于VAP 抗感染治疗策略有很多研究，也存在一些争议。有研究显示［3］早期就应使用广谱抗菌药物，在用药48～72 h后根据临床表现或辅助检查结果，再调整为覆盖明确病原菌的或窄谱抗菌药物，即所谓的“降阶梯治疗”对VAP 有更好的治疗效果，同时也存在质疑［4］。为明确降阶梯治疗策略对VAP 治疗的影响，本研究通过荟萃分析评估相关文献的结果，系统性评价降阶梯治疗对VAP 的ICU 病死率、机械通气时间、住院时间、复发率的影响，为临床合理使用抗菌药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

文献检索使用PubMed、EMBASE、Cochrane library电子数据库检索英文文献，检索词为Ventilator-Associated Pncumoniaand（Targeted antibioic therapy or Deescalation）and（antibiotic or antibactorial）。中文检索使用万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI），检索词为呼吸机相关性肺炎、抗菌药物、抗生素、目标治疗、降阶梯。由2 名检索人员分别用上述检索词独立检索以上中英文数据库，检索时间为1995 年1 月～2017 年12 月，比较2 人最终检索结果，若检索存在不一致处，由2 人商议解决。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 文献纳入标准 ①研究类型。国内外公开发表的关于VAP 抗感染策略的相关文献，剔除重复发表的文献。②研究对象。ICU 内有创机械通气≥18 岁。③研究分组。降阶梯组：在经验性抗感染基础上根据患者的临床表现及辅助检查，减少抗菌药物使用种类，或选择可覆盖病原菌的或窄谱抗生素，直至足疗程后停用。对照组：即经验性抗感染组，是临床诊断VAP 的患者给予经验性抗菌药物直达足疗程。两组患者均符合VAP 的诊断标准，即满足2013 年中华医学会重症医学发布的“呼吸机相关性肺炎的诊断、预防和治疗指南”标准［2］。两组患者均接受常规的治疗和护理。④主要观察指标。VAP 的初始治疗的合理率、VAP复发率、病死率、机械通气时间、ICU 住院时间。

1.2.2 文献排除标准 ①文献质量差，无法纳入。②不属于随机对照研究或观察性研究。③不可转化的相关数据。

1.2.3 结局指标 ①初始治疗合理率；②VAP 复发率；③住院时间；④ICU 病死率；⑤机械通气时间。

1.3 数据库文献筛选

在数据库里输入检索词，通过2 名检索人员对文献题目和摘要分别单独进行浏览，筛选出符合纳入标准的文献。采用文献管理软件（Endnote X6）合并剔除重复的文献。在筛选中如2 人对文献筛选和资料提取的结果有异议，可以先由这2 名检索人员进行讨论，或请教相关的专家协助解决。每篇符合纳入的文献均独立由2 名检索人员用统一的质量评价表格进行资料提取和质量评价，并形成统一意见。见图1。记录所提取的数据：①文献题目、第一作者、发表日期、杂志名称、文献来源国家；②研究类型；③研究人群特点、分组干预措施；④结局指标和可转化的数据；⑤评定偏倚风险的要素。

图1 研究文献纳入流程

1.4 文献质量评价

采用Jadad 评分标准［5］，要求纳入文献Jadad 评分≥3 分，具体评分包含4 方面内容。①随机分组序列的产生方法。2 分：通过计算机产生的随机序列或随机数表产生的序列；1 分：试验提到随机分配，但产生随机序列的方法未予交代；0 分：半随机或准随机试验，指采用交替分配病例的方法，如入院顺序、出生日期单双数等。②随机化隐藏。2 分：恰当，即中心或药房控制分配方案、或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法；1 分：不清楚，只表明使用随机数字表或其他随机分配方案；0 分：不恰当，即交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性措施。③双盲法。2 分：描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的；1 分：试验仅提及采用双盲法；0 分：试验提及采用双盲，但方法不恰当。④退出与失访。1 分：对退出与失访患者数和退出理由有详细的描述；0 分：没有提到退出与失访。见表1。

1.5 统计学方法

采用Review Manager 5.2 对所得数据进行统计分析。采用二分类资料使用相对危险度（RR）及95%可信区间（CI）进行评估。连续变量使用均数±标准差（WMD）及95%CI 为统计量分析指标。用χ2检验评价纳入研究结果间的异质性。以P＜0.05 为差异有统计学意义。若I2≥50%，提示结果有明显异质性，在排除明显临床异质性后使用随机效应模型分析；反之，则采用固定效应模型。采用漏斗图评估文献发表性偏倚。

表1 纳入文献的质量评价（分）

2 结果

2.1 检索结果

本研究共检索到相关文献234 篇，初步纳入文献12 篇。进一步排除后最终纳入文献6 篇［6-11］，1 篇［6］为前瞻性研究，其余均为回顾性研究［7-11］；4 篇研究［6-9］语种为英语，文献来源于美国、法国、加拿大等，2 篇研究［10-11］来自于中国。共纳入患者1293 例，其中降阶梯组831 例，对照组462 例。纳入Meta 分析文献特征见表2。

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 VAP 初始治疗合理率 3 篇研究［6,8-9］对两组患者VAP 初始治疗合理率进行研究，共369 例患者，其中降阶梯组189 例，对照组180 例。研究间存在异质性（I2=90%），采用随机效应模型。两组患者VAP 初始治疗合理率比较，差异无统计学意义（RR=1.32，95%CI：0.98，1.79，P=0.07）。见图2。

2.2.2 VAP 复发率 纳入3 篇文献［6,8-9］，共369 例患者，其中降阶梯组189 例，对照组180 例。纳入研究无显著异质性（I2=55%），采用M-H 固定效应模型分析。降阶梯组VAP 复发率明显低于对照组，差异有高度统计学意义（RR=0.52，95%CI：0.34，0.80，P＜0.01）。见图3。

2.2.3 ICU 住院时间 纳入3 篇文献［6,9-10］，共323 例患者，其中降阶梯组156 例，对照组167 例。研究间存在异质性（I2=86%），采用随机效应模型。两组患者住院时间比较，差异无统计学意义（MWD=-3.74，95%CI：-12.99，5.51，P=0.43）。见图4。

2.2.4 ICU 病死率 共纳入5 篇研究［6-9,11］，1204 例患者，其中降阶梯组787 例，对照组417 例。研究间无显著异质性（I2=26%），采用固定效应模型。两组患者ICU 病死率比较，差异无统计学意义（RR=0.90，95%CI：0.74，1.10，P=0.30）。见图5。

表2 纳入Meta 分析文献基本特征

图2 两组患者呼吸机相关性肺炎初始治疗合理率比较

图3 两组患者呼吸机相关性肺炎复发率比较

图4 两组患者ICU 住院时间比较

图5 两组患者ICU 病死率比较

2.2.5 机械通气时间 纳入2 篇文献［10-11］，共184 例患者，每组各92 例。研究间存在明显异质性（I2=92%），采用随机效应模型。降阶梯组机械通气时间明显短于对照组，差异有高度统计学意义（MWD=-7.30，95%CI：-10.97，-3.64，P＜0.01）。见图6。

2.2.6 发表偏倚 两组患者使用抗菌药物治疗VAP 对VAP 病死率的影响进行漏斗图检验未显示明显发表偏倚。见图7。

3 讨论

图6 两组患者机械通气时间的比较

图7 呼吸机相关性肺炎病死率发表偏倚分析漏斗图

VAP 是应用有创呼吸机治疗患者最常见的并发症之一［12］，在ICU 中VAP 的发生率为6%～69%，机械通气时间增加1 d，VAP 发生的危险性就增加1%［13］。根据医院感染控制联盟的标准，VAP 总发病率为每1000 个机械通气日13.6，发生VAP 的平均机械通气时间为5～7 d，病死率波动在24%～76%，而在危重患者中更高［14-16］。内源性和医源性因素均可诱发VAP。内源性因素包括机体免疫力低下、意识障碍、菌群移位等患者自身状态，而医源性因素指呼吸回路污染、药物应用、气管切开等［17］。有研究指出［18］，超过3 种抗生素联合应用与VAP 发生存在相关性。不管是何种因素，抗菌药物使用都与VAP 的发生和治疗密不可分。

早在2001 年3 月在比利时布鲁塞尔召开的第21 界急诊医学及加强监护国际研讨会，及7 月在第22 届国际化疗会议上就提出了抗生素降阶梯疗策略［19］。有研究证实［20］这样的策略可以减少细菌耐药，共包含2 个步骤：①初始经验性抗感染选用强效、单一、广谱的抗生素以最大程度覆盖可能的病原菌；②在48～72 h 后参考微生物学检查和药敏结果调整经验性治疗为目标治疗，也就是选用针对性强、抗菌谱窄的抗生素。有研究指出［21-22］，VAP 初始抗生素治疗的选择非常重要，不适当的初始抗菌治疗与重症监护病房患者的死亡率、住院时间延长相关，并证明使用有效单药治疗VAP 经验性治疗的安全性。此外，初始抗菌治疗的时机，是否覆盖可能的病原菌与VAP 的预后相关［23-25］。抗菌药物的降阶梯治疗策略是为提高初始治疗合理率、减少细菌耐药、改善患者临床结局应运产生的［26］。然而，也有学者认为［4］这样做可能会导致感染复发或不恰当的起始治疗，甚至没有治疗潜在的感染。本研究针对相关文献进行分析，共检出符合要求的6 篇文献［6-11］，分别来自美国、法国、加拿大和中国等，均为病例对照研究。经过分析显示，降阶梯治疗虽不能缩短VAP 患者住院时间和降低病死率，但可有效降低患者复发率、缩短机械通气时间。在临床实践中，尤其是重症细菌感染，降钙素原导向下的降阶梯治疗使抗菌药物的使用更有据可依，效果更显而易见［27］。但是，对于较轻的感染降阶梯治疗并不适用，可能会增加患者的医疗花费，且诱发耐药的概率增大。此外，有结核、麻风、真菌等特殊病原菌感染的患者也不能套用降阶梯策略，有可能会使感染变得迁延不愈，又或增加复发的风险［28］。

综上所述，降阶梯治疗实现了经验性治疗到针对性治疗的完美结合，既能从起始治疗的强效入手，又能保证后续治疗的有效性和持续性，减少了细菌耐药和患者花费。但本研究属于二次研究，缺乏试验论证的基础，期待更多的双盲随机对照研究来验证，尤其在怎样、何时启动降阶梯治疗以及治疗疗程等方面需进一步阐明。