老年局限期小细胞肺癌患者预后因素分析

赵 凯 王志武 杨俊泉

唐山市人民医院放化疗一科，河北唐山 063000

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）在所有肺癌中的占比接近15%，50%～68%的SCLC 患者为65 岁以上的老年患者［1-2］。与年轻患者比较，老年患者常常有较高的并发症风险，治疗耐受性不佳。有多项研究报道，年龄是SCLC 患者一个重要的预后因素，老年SCLC 患者的预后较年轻者更差［3-5］。因此值得把65 岁以上的老年患者单独作为一个群体进行详细的预后因素分析。特别是局限期SCLC，虽然其标准的治疗方案为同期放化疗，但因为治疗强度较大，很多老年人不能耐受，因此在老年患者中应用并不普遍［6］。在临床中，医生常常需要根据患者的体力状态、基础病情况等对方案进行调整。目前，对于老年SCLC 这一群体，尚无高水平的临床实验确立其标准的治疗方案［1,7］。

对于老年局限期SCLC 患者最佳治疗方案的选择会使患者获得最大的生存获益，而通过真实世界研究明确这一特殊群体的预后因素有助于确立最优的治疗方案［8］。本研究通过回顾性分析本中心的局限期老年SCLC 患者队列，探讨独立的预后相关因素，为临床治疗方案的选择提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准及信息收集：选择2010 年1 月～2016 年12 月河北省唐山市人民医院79 例年龄≥65 岁的老年局限期SCLC 患者为研究对象。所有患者均经病理组织学和/或细胞学检查确诊。局限期的定义为病变局限于一侧胸部，无对侧纵隔、肺门和同侧锁骨上区淋巴结转移。治疗前应完善如下检查：头胸腹部X 线计算机断层摄影（CT）、全身骨显像、血常规、生化常规等。

1.2 治疗方案

本队列患者的治疗模式包括：同期放化疗、序贯放化疗、单纯化疗。同期放化疗指在第1 或2 周期化疗开始时同步进行放疗，序贯放化疗指4～6 周期化疗结束后进行放疗。本研究中患者所应用的化疗方案为顺铂或卡铂联合依托泊苷，具体用药情况如下，化疗方案为：依托泊苷100 mg/m2，1～3 次/d，卡铂AUC=5，1 次/d，或依托泊苷100 mg/m2，1～3 次/d，顺铂25 mg/m2，1～3 次/d，以上方案均为静脉输注，21 d 为1 个周期，放化同期时方案选择含顺铂的化疗方案。依托泊苷、顺铂和卡铂均产自齐鲁制药有限公司，批号分别为B1K1610007、6H271B02 和WB2J1610025。所有患者接受了三维适形放疗，计划肿瘤靶区体积（planning target volume，PTV）包括治疗前原发肿瘤，转移淋巴结区域并外扩1 cm 边界。绝大多数患者接受了50～60 Gy的化疗，单次剂量为2 Gy。

1.3 观察指标及方法

观察指标包括性别、年龄、卡氏功能状态（KPS）评分、吸烟史、放化疗模式、预防性脑照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）、化疗周期数等。治疗结束后前2 年内每3 个月进行1 次随访，之后3 年，每半年进行1 次随访。随访内容包括临床症状和胸腹部CT，当患者出现相关症状时行颅脑磁共振、全身骨显像检查。将总生存（OS）作为主要研究终点，其定义为患者首次诊断至死亡或失访时间。

近期疗效为治疗中和治疗后1 个月内的最佳疗效，具体疗效评定标准：根据2009 年实体瘤疗效评价标准（RECIST）［9］，疗效评价分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。CR+PR 为治疗有效，SD+PD 为治疗无效。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 对所得数据进行统计学分析，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。应用Kaplan-Meier 方法绘制生存曲线并应用Log-rank 对比不同分组组间患者生存差异，单因素分析中P＜0.10 的进入COX 回归多因素生存分析。所有检验均为双边模式，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征与近期疗效

79 例患者中，疗效评价为有效的为52 例，占比为65.8%，无效为27 例，占比为34.2%。临床特征中，行PCI 治疗者的疗效评价均为有效。未发现其余临床特征与疗效明显相关。见表1。

表1 患者特征与近期疗效［例（%）］

2.2 单因素及多因素生存分析

随访至2019 年1 月，随访时间为5～75 个月，中位随访时间为16 个月。79 例患者的中位生存期为15.4 个月，2 年生存率为25.6%。不同性别、年龄、KPS评分、吸烟史、治疗模式等组间生存比较，提示KPS评分、PCI 与放疗与化疗联合为预后因素（P＜0.05），而年龄和化疗周期数与患者生存具有边缘相关性（0.05＜P＜0.01）。见表2。以上因素进行多因素生存分析，结果提示KPS 评分、PCI、放疗与化疗联合治疗（同期放化疗与序贯放化疗）和化疗周期数为独立的预后因素（P＜0.05）。见表3，生存曲线见图1。

3 讨论

随着人均寿命的不断延长，老年肿瘤患者的比例逐渐增加。目前，老年肿瘤患者这一群体也因为其特殊性而越来越受到社会和医学界关注。所谓特殊性主要是指老年患者身体机能的衰退，合并症多，对于较高强度的标准治疗的耐受性差等。这一情况也体现于SCLC 患者，特别是标准治疗为较高强度的同期放化疗的局限期SCLC 患者。理论上同期放化疗对于老年SCLC 患者同样有效，但是治疗是否能够耐受是个需要考量的问题。在一个Ⅱ期临床实验中，接受高剂量放疗联合同期顺铂和依托泊苷化疗的患者中80%出现了4 级以上的毒性反应［10］。因此，谨慎的选择治疗方案是非常有必要的，而预后相关的因素可以起到指导和优化作用。在本研究中通过单因素和多因素生存分析，确立了KPS 评分、PCI、放疗与化疗联合治疗和化疗周期数为独立的预后因素。

表2 患者单因素生存分析

表3 患者多因素生存分析

本研究首先观察了患者特征与近期疗效之间的关系，仅发现PCI 与近期疗效密切相关，这与PCI 的选择标准相关，因为只有CR 或PR 的患者才考虑行PCI 治疗［11］。其他因素并未被发现与近期疗效相关，推测原因可能是本研究样本量较少所致。体力状态评分是肿瘤科医生进行治疗方案选择时需要考虑的最重要指标之一。对于体力状态好的患者，往往会给予较规范的高强度治疗，患者也往往会从治疗中获益。本研究结果提示KPS 评分是局限期老年SCLC 患者的独立预后因素。这一结果同样被多项研究证实［5,12］。SCLC 患者脑转移的发生率很高，最终约75%的患者会出现脑转移的情况，前瞻性研究提示PCI 可以降低一半的脑转移发生率，同时将患者的3 年总生存率提升5%［13］。对于获得PR 和CR 的局限期SCLC 患者来说，PCI 是标准治疗方案中的一部分。在本研究中，PCI 也被发现与患者的生存明显相关，是独立的预后因素。这与多个前瞻性研究的结果是一致的［5,11］。

图1 组间生存曲线

一个关于老年SCLC 患者的回顾性研究发现广泛期和不足4 周期化疗是独立的不良预后因素［14］。本研究的研究对象为局限期的老年SCLC 患者，同样发现接受不足4 周期化疗的患者的生存期较接受4 周期及以上化疗者短。推测接受少于4 周期化疗者多数是因为体力状态、毒性反应、并发症的情况导致了化疗强度不够，进而影响了肿瘤的控制。另一个重要的治疗相关因素为放疗和化疗的结合。在本研究中，同期放化疗和序贯放化疗均优于单纯化疗，同时同期放化疗优于序贯放化疗。这一结果与确立同期放化疗地位的Ⅲ期临床研究相一致［15-17］。这提示，在没有禁忌证的情况下，为老年SCLC 患者行放化联合特别是放化同期治疗是能够为带来生存获益的。

靶向治疗一直是肺癌领域的研究热点，然而在SCLC 的治疗中，绝大多数研究都没有得到阳性结果，这包括贝伐珠单抗、舒尼替尼、阿柏西普等多种抗血管生成的靶向药物［18］。近2 年，免疫治疗的发展迅速，免疫调定点抑制剂通过抑制肿瘤细胞免疫逃逸而起到控制肿瘤的作用［19］。在近期的两个临床研究中，Nivolumab 联合Ipilimumab 和Pembrolizumab 等免疫治疗方案均显示出了一定效果，因此被作为二线治疗方案之一在NCCN 指南中推荐［20-21］。因为本研究为回顾性研究，并未有患者应用免疫治疗，但可以推测未来免疫治疗很可能在老年局限期小细胞肺癌中占有一席之地。

总之，在本研究中，单因素和多因素生存分析显示KPS 评分、PCI、放疗与化疗联合治疗和化疗周期数为独立的预后因素。这提示在临床工作中，在患者可耐受的前提下，选择规范的较高强度治疗方案同样可以为老年局限期SCLC 患者带来生存的获益。