复方丹参滴丸联合瑞舒伐他汀对急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术后左心室重构及心肌纤维化的影响

许小进 张一炎 张苏洁 龚觉晓 娄 彬 谷明林 于圣永

江苏省中医药研究院心血管科，江苏南京 210028

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗急性心肌梗死（AMI）的重要手段，能够快速、有效恢复梗死罪犯血管再通，重建缺血心肌的血供［1］。临床研究表明，AMI后左心室重构（LVR）是影响心功能及临床预后的主要因素之一［2］。LVR 的病理改变主要包括心肌细胞肥大、坏死、凋亡过程与成纤维细胞增生、心肌间质纤维化两个方面［3］。瑞舒伐他汀是一种他汀类药物，具有调节血脂、抑制炎性反应及稳定斑块等作用，被广泛应用于AMI 患者术后治疗［4］。中医药在AMI 及相关并发症的防治中已获得良好效果，复方丹参滴丸作为一种含有三七、丹参等成分的复方中药制剂，已被证实具有改善心肌缺氧缺血、心肌再灌注以及血运重建等作用，在AMI 辅助治疗中应用较多［5］。本研究对AMI 患者在PCI 术后应用瑞舒伐他汀和复方丹参滴丸评价其对患者LVR 及心肌纤维化的防治作用。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015 年1 月～2018 年6 月于江苏省中医药研究院（以下简称“我院”）行PCI 治疗的AMI 患者80 例，按照随机数字表法将其分为观察组与对照组，各40 例。纳入标准：①符合《急性心肌梗死诊断和治疗指南》［6］中AMI 的诊断标准，且符合《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》［7］中PCI 的适应证；②中医诊断符合《胸痹心厥（冠心病心肌梗塞）急症诊疗规范》［8］中“胸痹心厥”的诊断标准；③年龄35～75 岁；④PCI 治疗并成功者；⑤术前Killip 分级［9］为Ⅰ～Ⅲ级；⑥自愿参与临床试验并签署知情同意书者。排除标准：①先天性心脏病、风湿性心脏病及严重心脏瓣膜病者；②合并严重肝、脑、肺、肾功能障碍及神经系统、血液系统原发病者；③血容量不足、严重心律失常及心原性休克者；④合并脑卒中、恶性肿瘤、自身免疫性疾病及严重精神疾病者；⑤过敏性体质或多药过敏者。观察组男22 例，女18 例；平均年龄（56.85±6.71）岁；既往吸烟史29 例；Killip 分级Ⅰ级25 例，Ⅱ级10 例，Ⅲ级5 例；广泛前壁梗死23 例，下壁梗死12 例，侧壁梗死5 例。对照组男24 例，女16 例；平均年龄（55.92±6.64）岁；既往吸烟史25 例；Killip 分级Ⅰ级26 例，Ⅱ级9 例，Ⅲ级5 例；广泛前壁梗死26 例，下壁梗死11 例，侧壁梗死3 例。两组性别、年龄、吸烟史、Killip 分级、梗死部位比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

两组患者均在PCI 术后经冠脉造影显示罪犯血管再通后，按照《急性心肌梗死诊断和治疗指南》［6］进行规范化西医治疗，即予以抗血小板治疗，阿司匹林（北京太洋药业股份有限公司，规格：25 mg/粒，生产批号：20140516）口服，100 mg/次，1 次/d；氯吡格雷（武汉武药制药有限公司，规格：25 mg/片，生产批号：201 41102）口服，75 mg/次，1 次/d。在无用药禁忌的情况下，使用β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等，合并高血压病、糖尿病者予以对症治疗控制血压、血糖。在此基础上，对照组予以瑞舒伐他汀钙片［阿斯利康药业（中国）有限公司，规格：2.5 mg/片，生产批号：20131223］口服，10 mg/次，1 次/d。观察组则在对照组的基础上加用复方丹参滴丸（天士力制药集团股份有限公司，规格：27 mg/丸，生产批号：20140721）口服，10 丸/次，3 次/d。4 周为1 个疗程，所有患者均连续服药6 个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 中医证候评分 治疗前后，参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［10］对中医主次症进行半定量评分。主症：胸痛、胸闷、怔忡，按无、轻、中、重、极重度以0、2、4、6、8 分5 级评价；次症：头痛、纳呆、青黯、形胖、痰多、头重等按无、轻、中、重度以0、1、2、3、4 分5 级评价，口黏、身困按无、有以0、2 分评价；舌象：舌质暗或有瘀斑或舌下静脉迂曲，舌苔腻或滑，按无、有以0、3 分计；脉象：脉弦涩或弦滑或结、代、促，按无、有以0、6 分计。计算各项得分之和，总分越高表示病情越重。

1.3.2 心脏超声检查 治疗前后，采用Philips IE33 彩色多普勒超声诊断仪（北京东方迈润医疗器械有限公司）进行检查，探头频率3.0 NHz，检测并记录左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD），测算左室重构指数（LVRI），比较各时间点超声心动图指标变化情况。

1.3.3 实验室指标检查 治疗前后，晨取空腹静脉血5 mL，3000 r/min 离心15 min，离心半径12 cm，采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）水平，比较治疗前后血清MMP-9、TGF-β1、CTGF 变化情况。

1.4 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［10］拟定疗效标准。显效：胸痛、心悸、呼吸困难等临床症状基本消失或明显缓解，中医证候积分降低＞90%，心电图ST抬高段回落＞50%，缺血性倒置T 波恢复直立，下移ST 段回升＞0.1 mV；有效：临床症状改善或有缓解，中医证候积分降低70%～90%，心电图ST 改善0.05～0.1 mV，主导联T 波变浅＞50%；无效：未达上述标准或病情加重。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用频数及百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较［例（%）］

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较

治疗前，对照组中医证候积分为（32.97±6.05）分，观察组为（34.11±6.17）分，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，对照组中医证候积分为（22.87±4.11）分，观察组为（18.12±4.13）分，两组均较治疗前显著降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。

2.3 两组患者治疗前后心脏超声指标比较

治疗前两组心脏超声指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组LVEF 较治疗前明显升高，且观察组高于对照组（P＜0.05）；治疗后，两组LVEDD、LVESD 较治疗前明显降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.4 两组患者治疗前后实验室指标比较

治疗前两组实验室指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组血清MMP-9、TGF-β1 及CTGF 水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表2 两组患者治疗前后心脏超声指标比较（±s）

表2 两组患者治疗前后心脏超声指标比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，#P＜0.05。LVEF：左室射血分数；LVEDD：左室舒张末期内径；LVESD：左室收缩末期内径

表3 两组患者治疗前后实验室指标比较（±s）

表3 两组患者治疗前后实验室指标比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，#P＜0.05。MMP-9：基质金属蛋白酶-9；TGF-β1：转化生长因子-β1；CTGF：结缔组织生长因子

2.5 两组患者不良反应比较

治疗期间，两组患者均无明显不良反应发生。

3 讨论

LVR 是AMI 后常见病理变化，可导致左室进行性扩大以及外形异常变化，引起左室收缩功能下降［11-13］。心肌纤维化过程是多种分子作用的结果，心肌组织内成纤维细胞增殖，产生胶原纤维等分子替代坏死心肌组织，既往研究认为TGF-β1 通路及其产物CTGF 与该过程高度相关［14-15］。TGF-β1 可与细胞膜上TβR 受体结合，形成二聚体后激活胞内生理过程，TGF-β1-TβRⅢ复合体可介导细胞生长和增殖调节，活化TGF-β1 还能通过介导Smad2/3 通路磷酸化，诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，导致纤维化发生［16］。MMP-9 是Wnt/β-连环蛋白信号通路下游分子，属于MMPs 家族，能起到肽链水解的作用，降解包括弹力纤维在内的多种细胞外基质［17］。研究发现在AMI 术后患者中，MMP-9 活性异常，会导致心肌胶原过度降解，加重心肌重塑，导致心肌广泛纤维化发生［18-20］。

复方丹参滴丸是由中药丹参、三七与冰片组成，三药配伍具有活血化瘀、理气止痛等功效。现代药理学研究表明，复方丹参滴丸中的三七、丹参均具有抗血小板聚集、抗凝血及钙拮抗效应，具有一定的心肌保护效应［21-22］。他汀类药物能够延缓或改善AMI 后LVR，降低远期心血管事件发生风险，已成为PCI 术后重要辅助用药之一。瑞舒伐他汀是一种相对较新的他汀类药物，具有强效调脂作用并兼具稳定脂斑、抗炎等作用，被证实在延缓MAI 后LVR 及心功能不全的发生及发展具有积极效应［23-25］。

本研究结果显示，观察组的总有效率高于对照组；治疗后，两组中医证候积分较治疗前明显下降，且观察组低于对照组；治疗后，两组LVEF 较治疗前明显升高，且观察组高于对照组，LVEDD、LVESD 较治疗前明显降低，且观察组低于对照组。提示在应用瑞舒伐他汀的基础上加用复方丹参滴丸能够更好地改善患者的临床症状，提高临床疗效，一定程度延缓心室重构，两药合用具有疗效协同作用。原因是复方丹参滴丸能够抑制ATP 分解或提高H+-ATP 酶活性而提高心肌细胞中ATP 含量，有效缓解或逆转缺血心肌细胞的代谢异常状态，提高心肌细胞的耐缺氧、耐缺血能力，从而保护心肌，促进PCI 术后心功能的恢复。而瑞舒伐他汀主要依靠抗炎、调脂、稳定斑块等而发挥心肌保护效应，对已经发生的LVR 缓解作用有限。

本研究中，两组治疗后血清MMP-9、TGF-β1、CTGF 水平较治疗前明显降低，且观察组低于对照组。这可能与复方丹参滴丸中丹参、三七的主要活性成分人参皂苷与丹参酮ⅡA 均具有抗心肌缺血、抗血小板聚集及心肌细胞保护作用，可缓解或抑制心肌缺氧缺血等所致心肌纤维化有关［26］。三七的主要活性成分人参皂苷Rb1 也可有效抑制AngⅡ的活性及NF-κB 通路等，从而抑制TGF-β 分泌通路，抑制大鼠的LVR和心肌纤维化进程［27］。张怡等［28］研究显示，复方丹参片能够下调心力衰竭大鼠心肌组织中AT1、MMP-2 和MMP-9表达而上调AT2 表达，抑制心肌细胞凋亡及心肌纤维化进程，从而抑制LVR 和心肌梗死进程，与本研究结论相符。

综上所述，AMI 行PCI 术后联合应用复方丹参滴丸和瑞舒伐他汀能够有效改善临床症状，并能一定程度延缓LVR 及心肌纤维化进程。