心脏瓣膜外科术后口服华法林抗凝治疗监测策略探讨

彭晓鹏 周成斌 黄劲松▲ 吴 敏

1.广东省心血管病研究所 广东省人民医院广东省医学科学院 广东省华南结构性心脏病重点实验室，广东广州 510080；2.东莞康华医院心血管中心心外科，广东东莞 523000

心脏瓣膜外科术后华法林抗凝出血、血栓并发症仍然影响长期生存和生活质量。中国抗凝管理现状：我国仍然以传统抗凝门诊随访管理模式为主，特别是偏远地区患者依从性差，患者凝血酶原时间国际标准化比值（PT-INR）维持在理想范围内显得相当困难，无法保证抗凝效果及降低抗凝风险。对于广东省人民医院（以下简称“我院”）心脏瓣膜外科术后需要进行口服华法林抗凝监测的患者，引进国外先进的抗凝管理模式-自我检测联合远程抗凝管理平台新型抗凝模式，以期探索互联网大背景下新型医患互动沟通安全有效的随访模式，选取我院心外科成人二区接受心脏瓣膜外科手术并需要口服华法林抗凝治疗的患者107 例，对比监测PT-INR 两种不同方法的相关性及优劣性，佐证便携式深圳qLabs 凝血检测仪对比医院大型仪器相关性良好，可作为一种自我检测手段，尤其在需要长期抗凝治疗心脏机械瓣膜置换术后抗凝远程随访管理中推广应用，构建新型抗凝随访管理模式。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院心外科成人二区2019 年1～3 月接受心脏瓣膜外科手术并需要口服华法林抗凝治疗的患者107 例，男51 例，女56 例，年龄19～82 岁。瓣膜类型：单纯二尖瓣或三尖瓣成形环术23 例，单纯二尖瓣或主动脉瓣人工瓣膜置换术49 例，瓣膜成形环术加人工瓣膜置换术35 例。纳入标准：心脏瓣膜外科术后病情稳定；需要口服华法林抗凝；研究经我院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。排除标准：Bentall 术、孙氏手术+主动脉瓣置换术、机械瓣膜置换+冠状动脉旁路移植术、感染性心内膜炎、人工生物瓣置换术患者；严重并发症预后不良患者；严重肝肾功能不全及血液系统疾病患者；不能依从研究课题患者；华法林过敏、同时服用其他抗凝药及维生素K 等药物者；孕产妇及精神疾病患者。

1.2 方法及观察指标

同一患者根据监测手段不同分为两组。对照组：抽取枸橼酸钠静脉抗凝血送至我院检验科，应用法国思塔高公司生产的STAGO-E 监测仪器（试剂批次：252304）得出PT-INR 结果。实验组：取两滴指尖末梢全血，应用深圳qLabsPT-INR（Q1/Q3 型号，试剂卡批次：3050J10 03）凝血检测仪得出PT-INR 结果。对两组抗凝治疗结果PT-INR 进行相关性及偏差分析，探讨两种监测手段的优劣性。

1.3 实际样本分布

总样本108 例，实际样本107 例根据INR 不同分层：＜2.0（74 例，69%）；2.0～2.8（31 例，29%）；＜2.8～3.7（2 例，2%）；＜3.7～4.5/＜4.5～6.0（0 例）。已剔除的1 例样本，两台qLabs 仪器均无数据；静脉血采集时间控制在1 h以内。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件，对检测结果INR 进行配对t 检验，并绘制相应的散点图作相关性分析和偏差分析。

2 结果

2.1 仪器测定INR 结果的相关性分析

2.1.1 Q3 仪器与医院对照结果的相关性 qLabs Q3 系统与对照系统相对照（n=107），其斜率以及解决分别为1.0607 和-0.0831，斜率在0.9～1.1 以及较小的截距，说明qLabs Q3 系统与对照仪器相比，准确度很好，其线性系数（R）达到了92.94%，满足WHO 标准的要求（R＞0.9），即qLabs INR 监测系统在准确度方面能满足医院使用的STAGO-E 凝血测试系统监测INR 的要求。见图1。

图1 Q3 与医院对照机（STAGO-E）INR 的相关性

2.1.2 Q1 仪器与医院对照结果的相关性 Q1 系统与对照系统相对照（n=104），斜率以及截距分别为1.0338 和-0.115，较小的截距以及斜率在1 左右，说明两个系统之间的一致性很高。从图2 相关性结果可知，两个系统的R 达到了93.69%，也满足标准的要求（R＞0.9）。见图2。

图2 Q1 与医院对照机（STAGO-E）INR 的相关性

2.1.3 Q1 仪器与Q3 结果的相关性 qLabs 系统两种机型测试的INR 结果一致性较好，R 也达到了94.12%，两种机型均可以满足凝血检测的标准要求，即不同机型间的差异性对测试结果并无影响。见图3。

图3 Q3 与Q1 仪器INR 的相关性

2.2 仪器测定INR 结果的偏差分析

2.2.1 Q3 仪器与医院对照结果的偏差分布 图4 中红线表示可接受的上限范围，绿线表示可接受的下限范围。从图中可以看出，在目前已测试的样本结果中，Q3 仪器测试结果与医院对照机测试结果的偏差绝大部分都位于可接受的上下限范围内，符合本方案中对偏差的标准（90%的结果位于偏差的标准范围内），同时，偏差结果基本均匀分布于X 轴的两侧，表明了qLabs 检测卡（Q3 机型）具有较好的稳定性。测试的数据中，有3 个点超过可接受范围的上下限，发生概率为2.8%（3/107），这3 个数据点的结果列于如下，需要指出的是，可能的原因包括方法学的差异［比如参考仪器为1.54 的这组数据，qLabs 的测试结果一致的测试低，分别为1.09（Q3）和1.26（Q1）］、操作带来的问题（因POCT 增加了终端操作的风险）。

图4 Q3 与对照机（STAGO-E）INR 的偏差分布

2.2.2 Q1 仪器与医院对照结果的偏差分布 在Q1 仪器测试的结果中，qLabs 系统结果与医院对照机测试结果的偏差也绝大部分都位于可接受的上下限范围内，符合本方案中的标准，表明qLabs 检测卡（Q1 机型）具有较好的稳定性。相比较而言，Q1 的分布中，超出可接受标准的有2 例数据，发生概率为1.9%（2/104）。见图5。

图5 Q1 仪器与对照机（STAGO-E）INR 的偏差分布

2.3 qLabs 系统与对照机测试结果的偏差分布做进一步分析

2.3.1 对INR＜2.0 的部分 从表1 可知，在此范围内的Q3 仪器，其INR 测试偏差结果有98.65%的数据均位于偏差为±0.4 的区间，满足可接受标准中90%的结果位于可接受的范围内（±0.4）的要求，而Q1 仪器（除去报错的3 例数据），其INR 测试偏差结果全部位于偏差为±0.4 的区间，说明了qLabs 检测系统在INR＜2.0的低值测试范围内，与医院STAGO 凝血检测仪相比，具有较好的一致性和稳定性。

2.3.2 对2.0≤INR≤4.5 的部分 从表2 可知，本测试范围内的33 组数据中，Q3 仪器INR 偏差结果有97%的数据位于±25%的标准范围内，而Q1 仪器INR偏差结果则全部位于±25%的标准范围内，满足可接受标准中90%的结果位于可接受范围之内的要求，进而也说明了qLabs 凝血检测系统在INR 高值检测结果（2.0～4.5）中与医院大型凝血检测仪的结果也具有良好的比对性。

表1 INR＜2.0 的偏差分布

2.3.3 对INR＞4.5 的部分 在本次测试的样本中，医院对照机并无INR＞4.5 的测试数据，因此不再分析此种情况。但WHO 中也对此范围内的INR 没有明确的标准，理论上只要两种系统表现出相同的趋势，应足以判断系统的性能。

3 讨论

心脏瓣膜外科术后患者需要短期或者长期口服华法林抗凝，尤其是心脏机械瓣膜置换术后的患者需终身抗凝治疗［1-2］。华法林是目前临床上应用最广泛的口服抗凝药物，主要用来长期抗凝治疗，因其治疗窗相对较狭窄，且个体差异较大，影响其抗凝效果的因素较多［3-4］。因此需要频繁按期监测INR 并进行口服华法林抗凝药物剂量调整，以维持华法林使用的有效性和安全性［5-6］，达到抗凝目标治疗窗范围内的时间比TTR 越多，才能说明抗凝效果状态最佳，出现的抗凝出血、血栓、机械瓣膜功能障碍等不良事件就更少［7-8］。

表2 INR 在2.0～4.5 范围内的偏差分布

我国仍然以传统抗凝门诊随访管理模式为主，特别是偏远地区需要抗凝治疗患者时间、人力、财力耗费大，生活质量低，规律使用华法林进行抗凝治疗患者比例低及抗凝的依从性差［9-10］；患者PT-INR 维持在比较理想强度范围内显得相当困难，无法保证抗凝效果及降低抗凝风险［11-13］。传统的抗凝管理模式是需要抗凝治疗患者定期频繁到相应的医疗机构抽血检测PT-INR，临床医师再根据医院大型仪器检测的INR 结果给出抗凝具体方案及建议。人力、财力、时间耗费、出血及栓塞等并发症对口服华法林抗凝的患者都是一个沉重的负担［14-15］。所以引进国外先进的抗凝管理模式-自我检测联合远程抗凝随访平台管理新型抗凝模式成为必要。自我检测技术：患者自采指尖一滴血，即时获得自己INR 报告，为调整抗凝治疗提供依据；因此必须保证该项技术在国内应用的准确性，目前国内多位学者进行了相关研究，通过自我检测技术与医院实验室检测技术对比，均指出便携式凝血检测仪使用起来方便、快捷，两种检测技术能用于华法林抗凝治疗监测中［16-19］。远程抗凝随访平台管理模式是患者将自我检测的INR 结果上传到抗凝随访管理平台，由在线心外科专科医生及时给出抗凝建议及方案［20-21］。佐证国产化便携式检测INR 抗凝指标的深圳qLabs凝血检测仪性能稳定性成为研究热点，本研究探讨抗凝INR 监测策略：选取心脏瓣膜术后口服华法林抗凝治疗107 例患者进行qLabs 凝血检测仪（Q1/Q3 型号，平行对比）和我院检验科大型仪器所测的INR 结果汇总详细分析，以期望qLabs 凝血检测仪可作为一种成熟可靠的INR 自我检测手段，结合远程抗凝随访平台管理，提出新型抗凝随访管理模式的构想。

有研究表明［22-24］，qLabs 凝血检测仪作为床旁实验POCT 凝血仪在心脏瓣膜手术后抗凝治疗中应用，因增加了INR 监测的频次，可对期间出现的抗凝异常及时进行口服华法林剂量的调整，达到抗凝治疗要求的治疗窗范围内TTR 比例越高，INR 变异越小说明，抗凝效果最佳，能一定程度降低出血及血栓等相关并发症的发生率。医院大型仪器的实验室方法的检测INR 结果固然准确可靠，但在方便、及时、节约用血量、创伤小等方面差于便携式POCT 凝血仪，尤其对于离大型医院较远或者静脉血管不易多次采血的特殊心脏瓣膜病手术后需要长期抗凝治疗的患者，后者明显具有优势［25-26］。同时，POCT 凝血仪的检测过程相当快速，只需要一滴血，5 min 出结果，在自己家里便可完成自我检测，而常规实验室检测INR 时间大概需要88 min，必须到当地规模较大的医院，其中的花费及来回路途的时间经济学效应更是差别巨大。

本研究对象实验组qLabs 凝血检测仪Q1 及Q3仪器与医院对照组STAGO-E 凝血测试仪INR 结果的相关性及偏差分布分析可以看出：两种凝血监测仪之间显示了良好的相关性，相关系数R 均＞0.9（分别为0.929、0.936、0.941）；其结果偏差较小。根据国内专家共识表明，心脏机械瓣膜置换术后口服华法林抗凝治疗要求INR 值，维持高比例TTR 治疗窗范围内INR（1.5～2.5），可以起到最佳的抗凝效果，避免严重抗凝并发症及不良事件。对INR 样本进行更深入研究分析可见所选取患者107 例中，有84 例行心脏机械瓣膜置换术，且抗凝指标INR 基本集中分布在＜2.0 及2.0～2.8，可进一步推测qLabs 凝血检测仪（Q1 及Q3仪器），在心脏机械瓣膜置换术后患者口服华法林抗凝治疗中INR 的监测效果可靠及精确度高、性能稳定，可作为长期监测INR 的手段。

综上所述，深圳便携式qLabs 系统（Q1 和Q3 仪器）与我院大型仪器对照系统测试结果的准确度一致和偏差结果小，能够满足监测INR 的目的，性能可以达到医院STAGO 凝血分析仪器的要求，可作为一种口服华法林抗凝患者自我检测手段，结合远程抗凝管理随访平台，为新型抗凝随访管理模式的建立奠定基础，尤其适合心脏机械瓣膜置换术后需要口服华法林抗凝治疗的患者。